我国基本药物目录与医保目录收录2 型糖尿病治疗药物的差异分析

牛子冉，唐彦，唐筱婉，赵彬

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院药剂科，北京 100730

我国糖尿病患病率逐年上升，是威胁人类健康的重要疾病之一。2020 年发布的流行病学调查结果显示，我国成人糖尿病患病率达12.8%，患者数高达1.298 亿人［1］。基本药物是指适应基本医疗卫生需求、防治必需、安全有效、价格合理、使用方便的药品。国家基本药物目录是各级医疗卫生机构配备使用药品的依据，我国现行版本为2018 年版《国家基本药物目录》（National Essential Medicines List 2018，NEML-2018）［2］。2021 年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（National Reimbursement Medicines List 2021，NRML-2021）［3］是我国基本医保的支付依据。随着国内外2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）治疗药物的研发进展，部分药物的临床应用循证医学证据日益丰富，2020 年版《中国2 型糖尿病防治指南》（以下简称：指南2020 版）中的T2DM 治疗药物也有所更新［4］。临床指南旨在传递国内外药物治疗的新证据，为临床诊治提供依据，指导临床合理用药。本研究通过分析NEML-2018 和NRML-2021 中收录指南2020 版推荐治疗T2DM 药物的差异，以期为国家药物目录的调整和完善提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

NEML-2018 来源于国家卫生健康委员会2018年10 月25 日在官网发布的《关于印发国家基本药物目录（2018 年版）的通知》；NRML-2021 来源于国家医疗保障局2021 年12 月3 日发布的《国家医保局 人力资源社会保障部关于印发〈国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021 年）〉的通知》；指南2020 版来源于中华医学会糖尿病学分会2021 年4 月公开发布的《中国2 型糖尿病防治指南》（2020 年版）。

1.2 研究方法

对NEML-2018、NRML-2021 和指南2020版中收录的T2DM 治疗药物的品种、数量、剂型、规格进行比较与分析。

2 结果

2.1 口服降糖药收录情况比较

血糖升高通常由2 个主要病理生理改变引起，即胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。口服降糖药包括刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的促泌剂、增加靶细胞对胰岛素作用敏感性的增敏剂以及其他机制的多种药物［4］。目前口服降糖药可分为双胍类、磺脲类胰岛素促泌剂、非磺脲类胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs）、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4i）和钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i）。目前临床中应用的双胍类药物主要为二甲双胍，国内外指南中二甲双胍均为T2DM 患者控制高血糖的一线用药和药物联用中的基本用药，NEML-2018 和NRML-2021 均有收录；指南2020 版推荐的磺脲类胰岛素促泌剂有5 种，分别为格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮，NEML-2018 和NRML-2021 均有收录；对于其他几类药物，包括非磺脲类胰岛素促泌剂、TZDs、α-糖苷酶抑制剂和SGLT2i，NRML-2021 均有收录，而NEML-2018 均各收录1 种，分别为瑞格列奈、吡格列酮、阿卡波糖和达格列净，DPP-4i 类药物只收录西格列汀和利格列汀。此外，NRML-2021 中还收录了6 种复合制剂。具体收录情况见表1，因指南2020 版中未推荐复合制剂具体药物，故未在表格中列出。

表1 NEML-2018、NRML-2021 及指南2020 版中口服降糖药收录情况 种

2.2 胰岛素制剂收录情况比较

胰岛素治疗是降低患者血糖水平的另一重要手段。当T2DM 患者口服降糖药无法达到治疗目标时，需加用胰岛素控制血糖水平，降低并发症发生风险。按来源和化学结构，胰岛素可分为动物源胰岛素、重组人胰岛素和胰岛素类似物；根据作用特点的差异，胰岛素可分为超短效胰岛素类似物、常规（短效）胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素、长效胰岛素类似物、预混胰岛素、预混胰岛素类似物以及双胰岛素类似物。

NRML-2021 收录较为全面，基本涵盖我国已上市的胰岛素制剂。NEML-2018 收录了动物源胰岛素注射液、重组人胰岛素注射液（短效、中效和预混30R）及长效胰岛素类似物甘精胰岛素U100，而其他胰岛素类似物未收录，包括超短效胰岛素类似物、部分长效胰岛素类似物、预混胰岛素类似物及双胰岛素类似物。NEML-2018 未收录的超短效胰岛素类似物包括赖脯胰岛素、谷赖胰岛素和门冬胰岛素；未收录的长效胰岛素类似物包括甘精胰岛素U300、地特胰岛素和德谷胰岛素；未收录的预混胰岛素类似物包括双时相赖脯胰岛素、双时相门冬胰岛素、双胰岛素类似物德谷门冬双胰岛素。具体收录情况见表2。

表2 NEML-2018、NRML-2021 及指南2020 版中胰岛素制剂收录情况

2.3 胰高血糖素样肽1 受体激动剂（glucagonlike peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）收录情况比较

GLP-1RA 可通过激活GLP-1 受体，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，进而抑制食欲、减少进食量，达到降低血糖作用。我国已上市的GLP-1RA 可根据给药频次分为日制剂［如利拉鲁肽、艾塞那肽（5～10μg）、贝那鲁肽、利司那肽］和周制剂［如艾塞那肽（微球制剂，2mg）、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格鲁肽］

NRML-2021 收录的GLP-1RA 品种有利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、贝那鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽、司美格鲁肽等，其中度拉糖肽、洛塞那肽和司美格鲁肽的给药频率为每周1 次。NEML-2018 目录仅收录1 种GLP-1RA，即利拉鲁肽，给药途径为皮下注射，给药频率为每日1 次。详见表3。

表3 NEML-2018、NRML-2021 及指南2020 版中GLP-1A 药物收录情况

3 讨论

自1979 年至今，NEML 共更新10 版，每次更新均依照遴选原则，从国家基本药物专家库中随机抽取专家成立咨询专家组和评审专家组，根据循证医学、药物经济学对纳入遴选范围的药品进行技术评价，提出遴选意见［5］。为满足不断变化的临床需求，NRML 于2015 年首次开启动态调整，主要采用企业申报制度，由相关专家进行评审，决定纳入或谈判［6］。NEML-2018 和NRML-2021 具有一定时间差，因此在收录药物品种上会有较大差异。本研究对比了NEML-2018 和NRML-2021 对指南2020 版推荐治疗T2DM 药物的收录情况，以期为NEML 的完善提供参考。

3.1 新型口服降糖药品种

指南2020 版推荐的各类口服降糖药NEML-2018 和NRML-2021 均有收录。其中，二甲双胍作为糖尿病治疗的基石药物，在国内外指南中均作为 T2DM 患者一线用药推荐［7-8］。

在T2DM 疾病进展中，若单独使用二甲双胍后患者血糖仍不能达标，则应联合其他药物进行治疗［9-10］。NEML-2018 和NRML-2021 中收录的磺脲类胰岛素促泌剂包括格列本脲、格列美脲、格列喹酮、格列吡嗪、格列齐特5 种，均为第二代磺脲类降糖药且降糖机制类似。老年患者或肝、肾功能不全者使用磺脲类药物后发生低血糖风险较高，建议在有其他不同机制药物选择的情况下，可相应减少同类药物的收录。

近年来，新型口服降糖药日益受到临床重视。SGLT2i 可通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄而发挥降糖作用［11］，且有多项研究证实患者服用 SGLT2i 后可在心血管及肾脏结局中获益［11-16］。指南2020 版建议，合并动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或慢性肾脏病或心力衰竭的T2DM 患者若无相关禁忌症，则可在二甲双胍的基础上加用SGLT2i。对于射血分数降低的心衰治疗，《2021 ESC 急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》推荐SGLT2i 加入新四联疗法［17］。

NEML-2018 中只收录了1 种SGLT2i 药物，即达格列净。有研究显示，服用达格列净后主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生风险与安慰剂比较无统计学差异（P=0.17），而恩格列净和卡格列净均可显著降低MACE 风险［13-14］；在心力衰竭方面，3 种药物均可有效降低心力衰竭住院风险［12-15］；在肾脏结局方面，与安慰剂相比，卡格列净降低终末期肾脏疾病、肌酐清除率倍增和因肾病死亡的发生率达34%［16］。3 种SGLT2i 在3 个终点均显示出不同程度的临床获益。心血管及肾脏方面的并发症是糖尿病患者的常见并发症，不同种类的SGLT2i 可满足不同并发症患者的治疗需求。

3.2 胰岛素类似物品种

指南2020 版推荐，若患者在胰岛素起始治疗的基础上其血糖水平仍未达标，可采用胰岛素强化治疗，包括餐时加用基础胰岛素或预混胰岛素类似物。采用基因工程对胰岛素进行结构修饰或改变理化性质而生产的胰岛素类似物，可模拟生理性胰岛素分泌，减少低血糖发生风险。NEML-2018 未收录超短效胰岛素类似物、部分长效胰岛素类似物及双胰岛素类似物。与人胰岛素相比，超短效和长效胰岛素类似物在有效性和安全性方面均显示出一定的优势［18-19］。甘精胰岛素U300 和德谷胰岛素的作用时间分别可达36h 和42h［19-20］，已被2021 年版《世界卫生组织基本药物标准清单》［21］（WHOEML）收录，二者在有效性与低血糖发生风险方面相似［22］。

3.3 GLP-1RA 制剂品种

近年来，有研究提供了GLP-1RA 的心血管获益证据［23］。GLP-1RA 能有效降低糖化血红蛋白，降低体重，降低心血管事件发生率，心血管死亡风险降低12%，全因死亡风险降低12%。对于患有T2DM 和已确诊ASCVD、存在多种 ASCVD 危险因素的患者，推荐使用SGLT2i 或GLP-1RA，以降低MACE 风险［24］。

GLP-1RA 周制剂适用于伴ASCVD 或高危心血管疾病风险的T2DM 患者，可提高患者依从性，降低低血糖发生风险［25-26］。有研究显示，度拉糖肽可降低伴有ASCVD 的T2DM 患者的MACE 发生率［27］；司美格鲁肽可显著降低患者糖化血红蛋白水平及MACE 发生率［28］。目前，国内周制剂中仅司美格鲁肽获批心血管疾病适应症。

综上，对于指南2020 版推荐的国内外具有较佳循证医学证据的T2DM 治疗药物，NEML-2018 在品种收录上尚有待更新。近年来NRML 转变遴选方式，依托于以药物经济学专家评价为基础的谈判和竞价，完成了动态调整［29］。NEML 在更新过程中也在不断完善与调整，但与WHO-EML和NRML 相比，我国NEML 在遴选程序等方面仍有待完善，《国家基本药物目录管理办法（修订草案）》［5］对基本药物遴选程序作了概括性说明，借鉴国际经验，结合我国用药特点，依据循证医学证据、药物经济学评价，合理确定药品收录品种和数量，但目前仍未形成完整的评价体系。建议国家药物目录根据临床应用、循证医学证据及时调整，使药物的遴选更加科学、公开，保证基本药物供应，减轻患者用药负担。