氢质子磁共振波谱评价非小细胞肺癌脑转移奥希替尼治疗疗效的研究

杨彦，陈英华，邓媛，许利劼，傅建伟

（重庆大学附属中心医院 肿瘤血液科,重庆 400014）

0 引言

肺癌以及肺癌脑转移发生率较高，而发现脑转移后的病人预后并不好，因此对于肺癌脑转移治疗一直是肺癌研究的热点之一。目前针对表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor,EGFR）基因敏感突变的合并脑转移（无脑转移症状）的非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）的一线治疗是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）的靶向疗法。奥希替尼是第三代EGFR-TKI药物，其具有更高的血脑屏障渗透率[1]，治疗EGFR突变型NSCLC脑转移疗效更好[2-3]。但对治疗不敏感者，须及时更改治疗方案。因此早期评估其治疗疗效至关重要。传统的治疗评价方式以肿瘤容积改变来评估，而靶向治疗对肿瘤容积的改善经常落后于对肿瘤分子生物学和生化上的改善，因此需探索新的疗效评估方法。氢质子磁共振波谱（Hydrogen proton MR spectroscopy,1HMRS）可以表达肿瘤中代谢物质的变化,从而了解治疗过程中正常组织和肿瘤组织的代谢情况，目前在脑转移瘤的应用主要集中在鉴别诊断及对放疗疗效的评估上，尚未发现将其应用于 NSCLC 脑转移 EGFR-TKIs 治疗疗效评估的研究。本研究观察于2020年1月至2021年3月在重庆大学附属中心医院就诊的21例NSCLC 脑转移病人奥希替尼靶向治疗前后不同时间 1H-MRS 扫描的相关参数的变化趋势，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2020年1月至2021年7月在重庆大学附属中心医院就诊的 NSCLC 脑转移患者21例。筛选条件见以下入选标准及排除标准。

1.1.1 入选标准

应符合下列的所有要求：（1）病人自愿参与本研究，并签订知情同意书；（2）年龄为18周岁～75岁之间（含界值），性别不限；（3）经病理组织学和/或细胞学检查确诊的当前不能接受手术治疗的伴脑转移的非小细胞肺癌患者；（4）经基因检查明确为表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变；（5）没有进行过全身化学药物治疗、抗血栓形成药和小分子靶向药处理；（6）体力状况，ECOG评分为0-1分；（7）预期存活时间≥2 个月。

1.1.2 排除准则

若满足以下任意一个准则，即须排除本研究对象：（1）有与脑转移有关症状的病人；（2）有MRI检测禁忌证的病人；（3）已知对所使用药品的成份过敏者；（4）乙肝病毒携带者表面抗原阳性、人丙型肝炎病毒抗体、人体免疫缺陷病毒抗体或活动性的梅毒检测阳性的患者；（5）孕妇和哺乳期妇女；（6）研究者认为具有不适宜入选的其他情形。

1.2 治疗方法

采用奥希替尼治疗，药物用法：口服，80mg/次，每天1次。期间可辅助对症支持治疗，不能进行全身化疗及颅内靶病灶的放疗等局部治疗。对出现脑转移相关的症状、发生对症治疗、剂量调整都不能控制的不能接受的不良反应、疾病进展及以下情况应及研究者从受试者的最大利益出发，判定应终止研究治疗的其他情况时进行肿瘤评估，调整治疗方案。

1.3 检查方法

1.3.1 成像设备

联影公司 1.5T 超高场磁共振扫描仪。

1.3.2 患者准备

所有患者检查前进行 MRI 检查前训练（扫描时间约 30min，患者头颅需保持静止不动）。

1.3.3 MRI 检查

在奥希替尼治疗前及治疗后第 14天、第60天分别进行颅内病灶MRI 常规序列扫描、DWI 及 MRS 序列扫描，波谱后处理时，使用上海联影医疗科技有限公司的图像后处理工作站（型号：uWS-MR）软件确定各代谢物的化学位移范围，记录胆碱（Cholinergic,Cho）、肌酸和磷酸肌酸（Creatinine,Cr）、N-乙酰天门冬氨酸（Nacetyl-L-asparticacid,NAA）值，计算Cho/Cr的比值及与治疗后与治疗前各个指标的比值。将治疗前扫描所获得的肿瘤长径、Cho、Cr、NAA值及Cho/Cr的比值分别记为LDd0、Chod0、Crd0、NAAd0值及Cho/Crd0，将治疗后14天扫描所获得的肿瘤长径、Cho、Cr、NAA值及Cho/Cr的比值分别记为LDd14、Chod14、Crd14、NAAd14值及Cho/Crd14，将治疗后60天扫描所获得的肿瘤长径、Cho、Cr、NAA值及Cho/Cr的比值分别记为LDd60、Chod60、Crd60、NAAd60值 及Cho/Crd60，分别将治疗后14天及治疗后60天所测得的各值除以治疗前所测得的各值以反映治疗前后的变化系数。磁共振检查参数三次相同。应用联影公司 1.5T 超高场磁共振扫描仪，采集MRI 常规序列、DWI 及 MRS 序列图像，具体参数见表1。

表1 磁共振检查参数

1.3.4 图像处理分析及数据处理

系统采用了上海联影医学技术公司的图象后处理工作站（型号:uWS-MR）及其软件系统,由二位放射科诊断医生通过双盲法,完成图象后处理和测值数据分析。

1.4 RECIST1.1 疗效评价及后续治疗

1.4.1 治疗后2月

根据RECIST1.1 疗效评价标准进行疗效评价[4]。

1.4.2 后续治疗

按照RECIST1.1的疗效评估结论，如果完全缓解（Complete Response,CR）、部分缓解（Partial Response,PR）、疾 病 稳 定（Stable Disease,SD）则继续奥希替尼处理，如果病情进展（Progressive Disease,PD）考虑更换治疗方案。注：如治疗期间患者出现脑转移相关症状，需予以放疗。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。组间比较用t检验。采用一元线性回归分析法分析治疗后第14天各值的变化系数与治疗后第60天肿瘤长径变化系数的相关性。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 根据RECIST1.1的疗效评估准则，将评价结果为CR、PR、SD的病人分为有效组，而将评价结果为PD的病人则分为无效组。在本研究中，有效组共15个，无效组肿瘤共6个。分别统计了各组Chod14/Chod0、Crd14/Crd0、（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）及NAAd14/NAAd0平均值，用均数±标准差的方法表示，组间比较用t检验。结果表明：有效组Chod14/Chod0（0.76453687±0.186177118）明显低于无效组Chod14/Chod0（1.207193723± 0.164904827），差异具统计意义（P<0.001）；有效组（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）（0.775279751± 0.189300888）明显低于无效组（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）（1.232 030422±0.332662913），差异具有统计学意义（P<0.001）。见表2。

表2 有效组与无效组间Chod14/Chod0、Crd14/Crd0、（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）及NAAd14/NAAd0值的比较

2.2 采用一元线性回归分析法分析治疗后第14天各值的变化系数与治疗后第60天肿瘤长径变化系数的相关性。结果如表3所示，指标Chod14/Chod0与长径变化系数LDd60/LDd0之间存在显著的正相关关系（R=0.785，P=0.000），即当Chod14/Chod0较大时，LDd60/LDd0值也越大，差异具有统计学意义（P<0.001）。指标（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）与长径变化系数LDd60/LDd0之间存在显著的正相关关系（R=0.953，P=0.000），当（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）较大时，LDd60/LDd0值也越大，差异具有统计学意义（P<0.001）。

表3 Chod14/Chod0、Crd14/Crd0、（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）及NAAd14/NAAd0值与LDd60/LDd0值的相关分析

3 讨论

NSCLC发生脑转移的比例高达30-65%[5]，也大大降低了病人的生存时间及质量[6]。研究显示，患者在诊断脑转移后即使接受了规范的放化疗，其中位生存期也只有8.8个月[7]。EGFR为目前NSCLC治疗中最主要的靶点，EGFR-TKIs可明显延长病人的无进展存活期和总存活期[8,9]。同时，由于EGFR-TKIs是脂溶性的小分子结构制剂，易于透过血脑屏障，其对于NSCLC 脑转移的患者可显著增加治疗ORR、延长 PFS 和OS，并且延后患者进行放疗的时间[10-13]。

2021 年我国肺癌脑转移病专家共识[14]中推荐的EGFR-TKIs为有脑转移、但无脑转移症状的EGFR敏感突变的NSCLC的一线用药。但其疗效有个体差异，对治疗不敏感的患者应及时更改治疗方案[15,16]。因此，早期评估EGFR-TKIs 疗效至关重要。因为其主要作用机理为诱发肿瘤细胞的凋亡以及向正常细胞转变，因此EGFR-TKIs所致的癌组织的大小的变化,往往落后于癌症分子生物学和生化上的变化，且肿瘤的体积常缩小不明显[17,18]。传统的疗效评价标准（如WHO 标准、RECIST1.1 标准等）以肿瘤大小变化来判断，不能满足其评价的要求。建立在18F-脱氧葡萄糖PET/CT 基础上的疗效评价标准（PERC1ST 1.0）能反映细胞葡萄糖代谢[19]，但脑组织对葡萄糖的摄取量很大，因此PET-CT 对脑转移的评价敏感性很低（68%），也不能满足脑转移瘤的评价要求。

1H-MRS是功能磁共振成像（Functional magnetic resonanceimaging，FMRI）技术的一种[20]。1H-MRS技术是是利用质子与自旋电子在物质中共振频率产生的化学位移现象,无损伤测定脑组织的代谢、生化、化合物结构及定量分析的技术，测定出的主要成份包括Cho、Cr、NAA等，其中，NAA是一个神经系统的重要标示物质，在成熟脑组织中仅存在于神经元和轴索中，当神经元功能受损时明显的减少，能反应神经元功能状态；而Cho可以反应人脑内的胆碱浓度，包括磷酸胆碱、磷脂酰胆碱和磷酸甘油胆碱，通常与细胞膜的生物合成与分解及代谢过程相关；而Cr则可以直接反应人体的代谢状况。但由于Cr值通常不能随病理变化而改变，故在临床上一般用其为主要参考值，对代谢信号强度加以标准化[21]。MRS 技术已经在转移性脑肿瘤放疗的疗效评价中得到逐渐应用。Weybright根据Cho、Cr和NAA之间的比值可以鉴别脑肿瘤复发与放射性坏死，若Cho/Cr>1.8或Cho/NAA>1.8为标准，精确度达到27/28；Zeng的研究认为，Cho/Cr>1.7l或ChoNAA>1.7l，精确度达到25/26[22]。但是，尚未发现将FMRI 技术应用于EGFR-TKIs 治疗NSCLC 脑转移疗效评价的研究。

本研究通过对NSCLC 脑转移病灶奥希替尼分子靶向治疗前后1H-MRS扫描的参数（Cho、Cr、Cho/Cr、NAA）的变化趋势分析，探索对疗效的早期评估更为敏感的指标，研究发现奥希替尼治疗有 效 组 的Chod14/Chod0和（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）均明显低于奥希替尼治疗无效组的Chod14/Chod0和（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0），同时我们采用元逐步线性回归分析法分析治疗后第14天各值的变化系数与治疗后第60天肿瘤长径变化系数的相关性。结果提示Chod14/Chod0及（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）与LDd60/LDd0之间存在显著的正相关关系，即当Chod14/Chod0及（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）较大时，LDd60/LDd0值也越大，以上结果均提 示Chod14/Chod0及（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）可以预测奥希替尼治疗NSCLC脑转移后脑转移瘤的长径的变化，但由于该研究尚未观察到PFS、OS等临床终点指标，且研究的样本量较小，故还需进一步扩大样本量，并评价以上指标与患者PFS、OS的相关性，以求能在非小细胞肺癌脑转移靶向治疗的早期即能做出疗效评价，更好的给临床提供治疗依据。