具有自身免疫特征的间质性肺炎诊治进展

陈春安，刘瑞娟，贾建军*

（1.济宁医学院临床医学院，山东 济宁 272000；2.济宁市第一人民医院 呼吸与危重症医学科，山东 济宁272000）

0 引言

间质性肺疾病（interstitial lung diseases，ILDs）是一种主要损害肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病。然而，间质性肺疾病分类繁多，其中多数的病因仍不明确。

针对ILD病因的筛查，有研究提出可以探求与结缔组织病（connective tissue disease，CTD）的关系[1,2]。结缔组织病是一组自身免疫紊乱、结缔组织受累的疾病,其中具体可包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性硬化病、特发性炎症性肌病、干燥综合征等。该病是一种多系统受累、病程长且发病机制复杂的疾病，而间质性肺疾病是CTD最普遍的肺部受累表现。相关文献指出国内住院患者中ILD病人被诊断为结缔组织病相关间质性肺病（connective tissue disease-associated interstitial lung disease，CTD-ILD）的 比 例 可 达44%～67%[1,3]，而国外的报告则指出在新诊断的ILD中，有30%是由CTD引起的[4]。此外，在对ILD患者进行病因诊断时，CTD-ILD与特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial Pneumonia,IIP)中的特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）鉴别诊断尤为重要，因为两者采用的治疗方案有很大差异[5,6]，可直接影响ILD患者后续的治疗。正因如此，如何正确鉴别IIP与CTD-ILD显得尤为重要。

人们在不断加深对ILD这类疾病认知的同时，发现部分特发性间质性肺炎的患者，结合相关结缔组织病的诊断标准，只发现了潜在的自身免疫特征，仍不能归类为明确的CTD。为此，欧洲呼吸学会和美国胸科学会专门成立了工作组[7]，提出了“具有自身免疫特征的间质性肺炎”(interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF)的命名来对此类患者进行描述。与此同时，工作组还确立了相应的诊断标准。本篇综述将总结工作组制定的诊断标准，讨论、整合迄今为止发表的关于IPAF患者的队列临床研究，分析近几年提出的有关该类疾病的治疗进展等。

1 诊断标准

在对IPAF进行诊断时，首先应满足3个前提条件：患者必须通过高分辨率计算机断层扫描(HRCT)成像和/或外科肺活检获得诊断为间质性肺炎的证据；间质性肺炎的已知病因必须在彻底的临床评估后被排除；以及患者不符合特征性CTD的诊断标准。工作组从临床表现、血清学表现、形态学特征三个方面对IPAF进行了定义[7]。见表1。

表1 IPAF诊断标准

2 临床研究

自标准提出后，一些学者便对IPAF展开了一系列临床回顾性分析、病例对照以及单中心的研究，以探究该诊断标准在临床上的实用性及预估该病的发病特征及病程进展。

2.1 人群特征与临床表现

在既往研究中[3,8-10]均提到患病人群中女性患者居多，部分研究中提示IPAF患者相较于其余类型的IIP患者，吸烟者的比例偏低。此外，患者的临床表现复杂多样，虽类似于某一特定的结缔组织病，但是不满足该病的诊断标准。其中较为常见的临床表现有雷诺现象、炎性关节炎/晨僵持续时间>60分钟 。除此以外，chartrand等人[9]参与的研究还提出远端指裂（技工手）(29%)、Gottron征(18%)也较为常见。然而，Yoshimura 等人[11]的研究中则指出患病人群中炎症关节炎临床表现为主的患者居多(N=9，28.1%)。其余像指尖远端皮肤出现溃疡、掌侧毛细血管扩张这些临床表现则相对少见。

2.2 血清学表现

常见的血清学表现[3,8-10]为抗核抗体阳性，滴度为≥320(或核仁或着丝粒模式，无论滴度如何)，其次为抗-Ro/SSA阳性。其中chartrand等人的研究[9]提及的抗tRNA合成酶抗体也占有一定的比例，此外，Oldham等人的研究[8]中提到类风湿因子≥正常值上限的2倍也较为常见。

2.3 形态学特征

大部分研究中提到的NSIP模式是最常见的HRCT模式，但在Oldham等人[8]的研究中则指出在HRCT上，表现为UIP(usual interstitial pneumonia，普通型间质性肺炎)模式的患者居多(54.6%)。除此以外，在该研究中，83例行肺活检患者中，61例(73.5%)的患者表现为组织学上的UIP模式。与Oldham等人的研究结果不同，Ahmad等人[10]的研究中有16例患者接受了外科肺活检，结果却发现组织学上最常见的是弥漫性淋巴浆细胞浸润，其次是间质淋巴细胞浸润伴有生发中心形成，最后才是NSIP模式。

以上研究均应用了IPAF的诊断标准，尽管实验的样本人群大不相同，实验也存在着偏倚，但是各项研究均描述了这类患者重要的临床特征。反过来讲，研究者们也在探究该病的临床特征中进一步修订与完善了IPAF的诊断标准。

2.4 预后

Dai等人[3]提出形态学类型中的OP类型是影响预后的重要因素。Oldham[8]等人根据HRCT或SLB（surgical lung biopsy，外科肺活检）的UIP模式对IPAF队列进行分层后，发现非UIP模式的患者(n=46)的生存情况与CTD-ILD患者相似(p=0.45)，UIP模式的患者(n=98)的生存情况与IPF患者大致相似。死亡风险增加的预测因素包括平均年龄、甲状腺功能减退、HRCT和/或外科肺活检的UIP类型。研究还观察到DLCO从平均值每增加一个百分比，死亡风险就会降低(P<0.001)。Yoshimura 等人[11]的研究则揭示了年龄、PaO2和FVC%是IPAF患者总生存率的独立预后因素。相反，有人[10]则提出了“IPAF与IPF存活率无显著差异，且与患者影像学表现亦无明显相关性”这一观点，经讨论分析后，原因可能与该研究中观察的样本人群有关。

研究提示，IPAF的生存预后特征有明显的异质性，患病人群特征、疾病的血清学、形态学特征等均可能对预后产生不同的影响。如果能早期识别这种异质性，及早发现高危因素，这对于该类患者的临床管理、预后干预将有极大的指导意义。

3 治疗进展

鉴于目前IPAF的自然病程和预后特征仍未清晰，有关IPAF患者的治疗方案，至今还没有专家推荐意见。目前的治疗方法主要来源于CTD-ILD的经验，而有关研究目前也仅局限于单中心、小样本的回顾性病例分析。

Li等人[12]提出了免疫抑制(糖皮质激素+抗风湿药物)手段来缓解患者的病情。研究中表明IPAF很可能是CTD-ILD的早期阶段，建议在临床上尽早行免疫抑制诊疗和重视。Wiertz 等人[13]研究结果表明环磷酰胺可有效改善诊断为IPAF患者的肺功能水平。McCoy等人[14]收集了52例IPAF患者，24名未接受霉酚酸酯治疗，28名接受了霉酚酸酯治疗。结果分析显示，与未接受霉酚酸酯治疗的对照组相比，治疗组显示肺功能水平的用力肺活量和一氧化碳弥散量的下降没有显著的差异。对于接受霉酚酸脂治疗的治疗组而言，患者的肺功能评分却有改善的趋势。针对IPAF的治疗，抗纤维化药物的使用也在人们的关注之中。以吡非尼酮为代表的抗纤维化药物已在具有纤维化特征表现的ILD和未分类ILD（包括IPAF）进行了广泛的临床试验[15,16]。部分研究[17-19]建议对于激素和（或）免疫抑制剂等常规治疗手段不能使患者病情得到进一步改善的非IPF纤维化型间质性肺病患者，联合吡非尼酮等抗纤维药物治疗可以显著延缓疾病进程。

尽管众多研究均提出了免疫抑制剂及抗纤维化药物的疗效与安全性，但是对IPAF患者的治疗须在评估病情与用药价值适用性上，结合患者自身需求，以最大程度改善患者的预后为目的。例如，临床表现为肺部纤维化为主的、形态学表现为UIP类型的患者建议以抗纤维化药物为主，而非UIP模式的IPAF患者则可以考虑从激素及免疫抑制药物中寻求获益。而对于是否使用免疫抑制剂联合抗纤维化药物，仍需更广泛的临床研究。因此，就目前来讲，对IPAF的患者治疗决策必须基于对个体受试者获益为目标，对风险仔细评估，并且如果条件允许的情况下可以进行多学科探讨，开展个体化治疗。

4 展望

目前IPAF的命名标准，仍存在很多局限性，例如，关于临床领域，是否需要纳入其他临床症状(如干燥症或关节痛)来拓宽临床标准？是否需要皮肤科来评估患者皮肤特征？是否需要风湿科来评估患者的肌肉和骨骼特征？另外，关于血清学领域，关于诊断中筛除抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophilcytoplasmic antibody，ANCA)和加入抗tRNA合成酶抗体[20,21]一直备受争议。尽管有学者提出部分间质性肺炎患者中ANCA提示阳性，但其阳性表现仍有可能与血管炎或其他血管性疾病有关[22,23]，并不符合工作组提出的IPAF的血清学诊断标准，因为这些抗体与血管炎性改变有相关性，而与CTD-ILD则无明显的相关性。此外，抗tRNA合成酶抗体这一检验指标也同样存在争议，因为这要考虑到“抗合成酶综合征”的诊断，以及存在带有tRNA合成酶抗体的ILD是否满足该病的诊断标准。然而，根据目前的特发性炎症性肌病诊疗指南[24]，仅有这两个特征是不符合诊断标准的。目前来看，形态学特征可能仍然是最具争议的方面。自从标准提出以来，形态学领域的一个常见争议是HRCT或外科肺活检提示的UIP模式[25]。虽然HRCT上的UIP模式是类风湿性关节炎相关性ILD中最常见的模式，在其他CTD-ILD中也会遇到，但由于它对CTD的特异性较低，因此没有被给予与其他IIP模式相同的权重。与放射学领域相似，外科肺活检的UIP模式也不包括在诊断标准中，因为它与CTD的诊断可能性增加无关。值得一提的是放射学或组织病理学UIP模式的存在并不排除IPAF的诊断，HRCT或外科肺活检中有UIP模式的患者仍然符合IPAF定义的诊断标准。当然，随着越来越多的人们提高对该类疾病的重视，相信针对IPAF患者的诊断标准及定义也会更加清晰。

5 结语

IPAF的构建是规范IIP命名和提供统一的分类标准的重要一步，为IIP患者和自身免疫特征的研究提供了平台。虽然最初IPAF被认为是一个研究分类，但是考虑到该诊断的合理性和临床实用性，越来越多的人认为IPAF反映的是介于IIP和CTD-ILD之间的临床状态。通过回顾性应用IPAF标准，一些研究得出的数据的偏倚与不确定性，更加突出了完善诊断标准的必要性。此外，IPAF患者的自然病程是否受到特定的临床、血清学或形态学特征的影响，我们仍需要对IPAF患者进行监测，需要进行前瞻性研究来更好地管理IPAF患者。