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分化型甲状腺癌放射性碘治疗敏感性及其影响因素的研究进展

2022-07-28张静贾茜赵傲梅杨爱民

国际放射医学核医学杂志 2022年4期
关键词:敏感性甲状腺癌抑制剂

张静 贾茜 赵傲梅 杨爱民

西安交通大学第一附属医院核医学科,西安 710061

甲状腺癌是目前全球最常见的内分泌系统恶性肿瘤,其中以DTC 最常见,主要包括甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)和甲状腺滤泡癌(follicular thyroid carcinoma,FTC)2 种病理类型。目前,复发风险分层为中高危的DTC 患者的标准化治疗方法包括手术、放射性碘(radioactive iodine,RAI)治疗和TSH 抑制治疗。对RAI 治疗反应评估为疗效不满意的患者往往预后更差。在我国,大部分经标准化治疗的DTC 患者5 年生存率可达84.3%,然而相较于美国(98.7%)等发达国家[1],生存率的差距仍然值得我们关注。在治疗过程中约23%的DTC 患者会发生远处转移,其中约1/3 的患者在其自然病程或治疗过程中由于肿瘤细胞丧失摄碘能力,最终发展为放射性碘难治性(radioiodine refractory,RAIR)DTC,其10 年生存率仅为10%[2],这部分患者数量的增加可能是目前导致国内外DTC患者生存率差距的原因之一,因此,提高RAIR-DTC 患者对RAI 治疗的敏感性可能是改善DTC 患者预后的关键因素。

众所周知,固有的电离辐射抵抗是大多数癌症患者在放射治疗中面临的主要障碍,不同于外照射,对DTC 内照射治疗敏感性的研究一方面在于提高DTC 细胞对RAI 摄入或减慢DTC 细胞对RAI 排出的速度,进而增加病灶的有效照射强度;另一方面也应关注在同样有效照射强度下,射线对DTC 细胞的杀伤作用,即放射敏感性。

1 RAI 代谢的影响因素

与正常甲状腺细胞相比,DTC 细胞中的功能性钠碘同向转运体(sodium iodide symporter,NIS)表达和(或)定位受到抑制,导致肿瘤细胞摄取RAI 的能力降低,使部分患者不能从RAI 治疗中受益,这是目前RAI 治疗增敏研究的主要方向。因此,增加DTC 中NIS 的表达和(或)增加其对质膜的靶向性(细胞膜定位)对RAI 摄取至关重要,其不仅可以减少患者RAI 治疗的使用剂量、降低不良反应的发生率、优化RAI 的疗效,也可以通过诱导DTC 细胞再分化,提高病灶对RAI 的亲和力,使病灶重新摄碘,进而提高RAI 治疗的疗效,改善患者预后,同时避免无效的治疗。

1.1 RAI 摄取的影响因素

1.1.1 NIS 的表达

研究结果表明,遗传变异[如鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)、大鼠肉瘤(rat sarcoma,RAS)基因以及转染重排(rearranged during transfection,RET)/PTC]主要通过激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)和磷酸肌醇3 激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/丝氨酸-苏氨酸激酶(serine-threonine kinase,AKT)信号通路,在DTC 的失分化过程中起重要作用[3]。最终,这些改变导致NIS 的表达水平下降,使部分DTC 患者对RAI 治疗产生耐药性。

(1)MAPK/细胞外信号调节激酶(extracellular-signalregulated protein kinase,ERK)信号通路

RAS/加 速 纤 维 肉 瘤(rapidly accelerates fibrosarcoma,RAF)/丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase,MEK)/ERK 是人类大多数癌症中促进肿瘤细胞生长的主要信号通路,是开发分子靶向治疗的主要靶点[4]。在PTC 中,BRAFV600E是MAPK 途径最常发生突变的位点,其与转移和复发风险增加、去分化、NIS 表达下调以及对RAI 治疗的抵抗相关。MAPK 途径的异常激活导致编码NIS启动子处的组蛋白去乙酰化,使甲状腺分化相关基因[NIS、甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase,TPO)、甲状腺球蛋白(thyroglobulin,TG)、促甲状腺激素受体(thyrotropin receptor,TSHR)、配对盒基因8(paired box 8,PAX8)等]沉默(图1);同时,BRAFV600E突变还可以上调促癌基因并下调抑癌基因的表达。除此之外,BRAFV600E突变可诱导转化生长因子β(transforming growth factor β,TGFβ)分泌,在TGFβ-Smad(small mothers against decapentaplegic homolog)信号通路中,TGFβ 激活下游Smad3,随后抑制PAX8 与NIS 上游增强子(NUE)的结合,最终导致NIS 表达水平下降。

图1 DTC 中RAI 耐药的主要发生机制 MAPK 途径(RAS/RAF/MEK/ERK)和PI3K/AKT/mTOR 途径是甲状腺癌发病机制中的关键信号通路,其激活会抑制NIS 表达。此外,MAPK 途径通过NIS 启动子处的组蛋白去乙酰化来沉默甲状腺分化相关基因的表达。TSH 与TSHR 结合后通过异源三聚体G 蛋白复合物发出信号激活cAMP,增加NIS 基因的转录和对质膜的靶向。TSH 刺激与PIGU 的上调可以促进NIS 对质膜的定位,而PTTG1 会抑制NIS 膜定位。DTC 为分化型甲状腺癌;RAI 为放射性碘;MAPK 为丝裂原活化蛋白激酶;HER 为人表皮生长因子受体;RAS 为大鼠肉瘤;BRAF 为鼠类肉瘤病毒癌基因同源物 B1;MEK 为丝裂原活化蛋白激酶激酶;ERK 为细胞外信号调节激酶;PI3K 为磷酸肌醇3 激酶;AKT 为丝氨酸-苏氨酸激酶;mTOR 为雷帕霉素机械靶蛋白;TSH 为促甲状腺激素;TSHR 为促甲状腺激素受体;Gα 为G 蛋白α;cAMP 为环磷酸腺苷;PKA 为蛋白激酶A;CREB 为环腺苷酸反应元件结合蛋白;PAX8 为配对盒基因8;NIS 为钠碘同向转运体;PIGU 为磷脂酰肌醇聚糖U 类;PTTG 为垂体肿瘤转化基因Figure 1 Main mechanisms of radioactive iodine resistance in differentiated thyroid cancer

目前在DTC 治疗中,直接靶向RAS 突变有挑战性,但针对其下游分子(如BRAF、MEK 和ERK)已开展了广泛研究。选择性抑制MAPK 通路,可诱导甲状腺分化相关基因(特别是NIS)的表达并恢复DTC 细胞对RAI 的摄取。

随着临床研究样本量的不断增加,部分患者单独使用靶向药物的疗效不如预期,这主要是由于甲状腺癌细胞存在反馈机制使得MAPK 通路被重新激活,导致耐药的发生。有研究结果证实,同时抑制BRAF 与其下游分子(如MEK 或ERK)的疗效明显好于抑制单个靶点[5]。BRAF 和MEK 抑制剂的联合作用不仅能增强抗肿瘤活性,减少耐药的发生,且能更有效地促进RAI 的摄取。BRAFV600E抑制剂达拉非尼和MEK 抑制剂曲美替尼的联合治疗为BRAFV600E突变阳性患者提供了重要的治疗选择[6]。

BRAF 途径中的分子交互作用不足以完全解释临床中众多对靶向治疗效果不佳的现象,有研究结果表明,BRAF抑制剂可阻断ERK 对人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor,HER)3 的抑制作用,使得HER3 高表达并与HER2 形成跨膜二聚体[7]。此时,甲状腺癌中高表达的自分泌蛋白神经调节因子1(NRG1)可与HER3 结合并增强其下游的RAS/MAPK 和PI3K/AKT 信号通路,从而导致耐药[8]。陈立波课题组的研究基于此机制进行了多靶点联合用药,疗效显著,研究结果显示,达拉非尼对BRAF 突变的甲状腺癌BCPAP 细胞和K1 细胞中MAPK 信号通路的抑制作用是短暂的,加入达拉非尼6 h 后,HER2 和(或)HER3的表达增加;大约8 h 后开始出现MAPK 反弹,使用HER抑制剂拉帕替尼(Lapatinib)可阻断这种反弹并使BRAFV600E阳性的PTC 细胞对BRAF/MEK 抑制剂敏感[9]。这种双重抑制可比单独抑制BRAF/MEK 产生更大的再分化效应,能够达到治疗增敏的效果。

(2) PI3K/AKT/雷帕霉素机械靶蛋白(mechanistic target of rapamycin,mTOR)信号通路

PI3K 是胰岛素和(或)胰岛素样生长因子信号传导的主要介质之一,胰岛素和(或)胰岛素样生长因子通过激活PI3K 抑制TSH 诱导的NIS 基因的表达,从而抑制RAI 的摄取。在甲状腺癌中,RAS 突变常激活下游PI3K 通路。因此,在TSH 刺激下,PI3K 抑制剂LY294002 通过阻断胰岛素样生长因子对NIS 的抑制来改善RAI 治疗效果。目前多项研究结果显示,PI3K 抑制剂LY294002 可显著增强大鼠甲状腺细胞系FRTL-5 和PCCL3 中NIS 的表达,并促进RAI 的摄取[10-11]。而且进一步研究结果表明,LY294002 对NIS 的诱导需要TSH 的刺激,原因可能与TSH 促进NIS 质膜靶向的功能相关[11]。

mTOR 是PI3K/AKT 下游的信号分子,是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,是细胞代谢、生长和增殖的关键调节剂,雷帕霉素对mTOR 具有抑制作用。在甲状腺细胞系PCCL3 中,在胰岛素与TSH 共同刺激下,雷帕霉素可以增加NIS 介导的RAI 摄取,但其作用不如PI3K 抑制剂显著,原因可能在于PI3K 活化导致NIS 受到抑制的途径可能涉及mTOR 以外的旁路机制协同作用。与体外实验趋势一致,雷帕霉素对NIS 的影响在体内研究中也得到了验证,依维莫司(Everolimus,雷帕霉素类似物)可以增加大鼠甲状腺组织中约50%的RAI 摄取[12]。此外,雷帕霉素在人源甲状腺癌细胞系中通过提高甲状腺转录因子1 的水平来上调NIS mRNA 和蛋白的表达,显著提高RAI 的摄取能力[13]。这些结果显示,在体内外抑制mTOR 通路均可以增加RAI 的摄取,为临床应用提供了良好的理论基础。

PI3K/AKT/mTOR 途径在许多甲状腺肿瘤中过度活化,并且NIS 的表达下调与该信号通路的异常激活密切相关。因此,靶向抑制PI3K/AKT/mTOR 途径为优化RAI 摄取提供了方向。但是目前的相关研究仍然有限,且大多局限于大鼠的正常甲状腺细胞系,其研究结论的展开和推广力度尚十分有限。未来需要考虑物种差异及甲状腺细胞与非甲状腺来源细胞之间、正常甲状腺细胞与不同类型甲状腺癌细胞之间的表达差异,来优化不同作用靶点的研究设计。

(3)表观遗传修饰

NIS 启动子水平的高甲基化将导致NIS 表达减少。在甲状腺癌中,BRAF 突变与异常基因甲基化关系密切,这可能是恢复甲状腺分化相关基因表达的可能靶点之一。将去甲基化剂应用于NIS 高甲基化水平的甲状腺癌中,发现其可恢复NIS 表达,促进RAI 的摄取[14]。

组蛋白乙酰化是最常见的组蛋白表观遗传修饰之一,通过调节转录后的相应环节进而影响基因表达产物。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)在NIS 基因启动子处组蛋白的去乙酰化是BRAFV600E/MAPK 途径沉默甲状腺分化相关基因的重要机制[15]。HDAC 抑制剂可能会促进甲状腺癌再分化,基于此,一项针对FTC 及未分化甲状腺癌的体外研究使用了一种新型HDAC 抑制剂缩酚酸肽,发现其在极低浓度下即可增加NIS mRNA 的表达,诱导细胞中RAI 沉积增多[16]。上述研究中所使用的药物浓度较低,且没有显著毒性,为后期设计临床试验提供了良好的基础。曲古抑菌素A 是一种HDAC 抑制剂,可以促进甲状腺癌细胞的再分化,从而增加RAI 的摄取。

由于HDAC 在BRAFV600E/MAPK 途径中与NIS 等分化基因的沉默密切相关,除了HDAC 抑制剂本身的促分化作用外,其还表现出强有力的协同作用。如前文所述,使用靶向药物恢复NIS 表达和RAI 亲和力是RAIR-DTC 的重要治疗策略,但由于单药耐药的发生,目前临床结果显示部分患者的疗效受限[17]。同时靶向抑制BRAFV600E/MAPK 和HDAC 实现了更高的RAI 摄取,且TSH 的存在显著增强了其协同作用,该三重组合对携带BRAFV600E突变的甲状腺癌细胞中甲状腺分化相关基因的表达和RAI 摄取显示出了最强的作用[18]。这种联合作用也在其他体外实验中得到了验证[19]。HDAC 与PI3K/AKT/mTOR 途径抑制剂联合使用的协同作用明显,可以进一步增强甲状腺分化基因的表达并诱导RAI 的摄取[20]。

(4)其他影响NIS 表达的因素

除了上述影响因素外,Ferretti 等[21]报道了Notch 信号通路在正常甲状腺及甲状腺癌细胞中对生长及分化能力的调控作用。多项研究结果也证实了Notch1 与Notch3 的激活可促进甲状腺特异性基因的表达[22-23],是未来诱导DTC再分化的潜在治疗策略。

血小板衍生生长因子受体1 会破坏甲状腺转录因子1的转录活性,降低甲状腺特异性基因的表达,进而影响RAI 的摄取[24]。这一发现表明抑制血小板衍生生长因子受体1 可能会改善RAI 的治疗效果。

目前研究者发现一些核受体家族(包括视黄酸[25]、过氧化物酶体增殖物激活受体、肝X 受体以及雌激素相关受体)均参与细胞增殖和再分化的调节。研究结果表明,激活这些受体可促进甲状腺癌细胞再分化,增加了NIS 的表达和RAI 的摄取[26-28]。

miRNA 是微小非编码寡核苷酸,其通过标记靶mRNA序列进行降解来抑制转录后基因的表达,从而影响多种生物学途径,包括调节甲状腺癌中NIS 的表达和RAI 的摄取,miR-146b 是甲状腺癌中研究最多的miRNA 之一。抑制miR-146b 可重新诱导甲状腺分化相关基因的表达,促进RAI 的摄取[29]。

1.1.2 NIS 的质膜定位

既往研究结果显示,在甲状腺癌样本的免疫组织化学检查结果中,约70%~80%的甲状腺癌表达和(或)过表达NIS[30],但RAI 治疗效果并不理想。因为甲状腺癌患者的NIS 蛋白主要定位在细胞质中,而不是质膜。NIS 对质膜的靶向是RAI 摄取的前提。

(1)TSH

TSH 是甲状腺中NIS 表达的主要调节因子之一,可以在转录水平和翻译后水平调节NIS 的表达和定位,同时碘化物的转运及碘化过程也受到TSH 的调控。在临床治疗过程中,高水平的TSH 对于甲状腺癌残余组织的消融至关重要,其可以促进NIS 的膜定位,是RAI 摄取的关键步骤。在甲状腺癌细胞株FRTL-5 中,TSH 的缺失会导致NIS 定位于细胞质,从而降低细胞对RAI 的摄取[31]。TSH 的存在不仅可以上调NIS 表达,而且可以促进NIS 在质膜上的表达,从而恢复RAI 的摄取。无论是通过使用重组人TSH 还是通过降低T4水平来增强垂体分泌TSH,进而实现血清TSH 水平的升高都是甲状腺癌RAI 消融治疗的标准措施[32],其目的均在于通过TSH 水平的升高提高残余甲状腺细胞的摄碘能力。值得注意的是,外源性重组人TSH 的刺激实现了短时间内TSH 水平的升高,同时避免了机体出现甲状腺功能减退的情况。而且一项多中心回顾性研究结果显示,重组人TSH 的RAI 消融的效果不逊色于左旋甲状腺素停药的疗效[33]。外源性补充重组人TSH 不仅是RAI 治疗过程中重要的组成部分,同时有望替代临床上通过停用左旋甲状腺素导致内源性TSH 水平升高的方法。目前重组人TSH 已得到许多国际机构的批准。

(2)TSHR 相关通路

TSH 通过TSHR 发出信号导致三聚体G 蛋白解离成Gs和Gβγ。Gs 通过激活腺苷酸环化酶提高了环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)的水平,cAMP 可以通过蛋白激酶A 非依赖性途径(氧化还原效应因子1)和依赖性途径(TSHR/cAMP/CREB/PAX8)在甲状腺细胞中诱导多种作用,包括通过涉及PAX8 与NIS 启动子结合的机制转录NIS 基因。TSH 作用释放的Gβγ 刺激PI3K,导致PAX8 与NIS 启动子的结合减少,以不依赖cAMP 的方式抑制NIS基因表达[34]。

非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平(Nevirapine)在人类癌症中的分化和抗增殖作用备受瞩目。早在多年以前,临床实践中就观察到了奈韦拉平的再分化作用,一例76 岁的PTC 女性患者失分化为未分化甲状腺癌后,经奈韦拉平治疗2 个月,其转移灶对RAI 的摄取明显增加,大部分骨转移灶消失,且未见新发骨转移灶[35]。进行深入机制研究奈韦拉平在去分化甲状腺癌中的作用,明确其是通过TSHR/cAMP/CREB/PAX8 信号通路诱导NIS 的表达和对质膜的转运来增加NIS 诱导RAI 的摄取[36]。

(3)垂体肿瘤转化基因1(pituitary tumor transforming gene 1,PTTG1)

PTTG1 的过表达与甲状腺癌中RAI 摄取的降低相关[37]。研究结果显示,PTTG1 结合因子的过表达一方面可以在转录水平上抑制NIS 的表达,另一方面会导致NIS 向细胞质的再分布,最终抑制RAI 的摄取。所以,抑制PTTG1 结合因子对NIS 的作用是增加RAI 摄取的潜在治疗策略[38]。

(4)糖基磷脂酰肌醇转酰胺酶

糖基磷脂酰肌醇转酰胺酶是催化糖基磷脂酰肌醇锚定内质网中的底物蛋白。糖基磷脂酰肌醇转酰胺酶复合物中的磷脂酰肌醇聚糖U 类(phosphatidylinositol glycan class U,PIGU)在甲状腺癌中的表达水平明显较正常甲状腺细胞低。PIGU 的表达下调抑制了NIS 对质膜的靶向,影响了RAI 的摄取[39]。使用MEK 抑制剂可通过上调PIGU 表达,恢复DTC对RAI 的敏感性。

1.2 RAI 流出的影响因素

1.2.1 PI3K/AKT/mTOR

在PI3K/AKT/mTOR 信号途径中,不同于上述提到的PI3K 抑制剂及mTOR 抑制剂,AKT 抑制剂AKTi-1/2 对甲状腺癌细胞碘治疗增敏的作用不是通过提高NIS 蛋白水平来实现的,而是通过降低碘化物流出速率及增加NIS 的碘化物转运速率和碘化物亲和力来显著增加NIS 介导的RAI摄取[11]。而且在非甲状腺细胞中未检测到AKTi-1/2 对NIS介导的RAI 摄取的影响,这意味着AKTi-1/2 或其衍生物可能成为选择性增加甲状腺RAI 积累以提高碘治疗效果的潜在药物[11]。

1.2.2 碳酸锂

早期研究结果表明,锂治疗增加了RAI 在甲状腺癌病灶中的积累,延长了其滞留时间,可能有助于提高RAI治疗的疗效[40]。然而,随着研究的不断深入,其对临床病程的作用尚不明显[41]。目前,锂在DTC 中的临床应用价值仍存在争议。

2 RAI 的放射敏感性

以上主要分析了影响NIS 表达的MAPK 途径、PI3K信号通路和表观遗传修饰以及影响NIS 质膜定位的TSH、TSHR、PTTG1 和PIGU 等因素,然而对RAI 治疗敏感性的研究不仅与RAI 的摄取相关,也与摄取之后肿瘤组织对RAI 的放射敏感性有关。在外照射研究中,DNA 损伤是射线杀伤细胞的主要机制。肿瘤组织的放射敏感性与异常增强的DNA 损伤修复能力密切相关。因此,抑制肿瘤细胞的DNA 损伤修复能力将成为提高肿瘤细胞的放射敏感性、降低辐射抵抗的有效途径。在真核生物中,DNA 损伤主要通过同源重组或非同源末端连接修复。

2.1 非同源末端连接修复

BRAFV600E突变不仅影响甲状腺癌细胞的RAI 代谢,也可以通过增强非同源末端连接修复途径的活性提高DNA 损伤修复能力,从而导致放射抗性的产生。因此,Robb 等[42]使用BRAF 抑制剂维罗非尼选择性靶向BRAFV600E,通过抑制非同源末端连接修复途径,同时联合放射治疗使BRAFV600E突变型甲状腺肿瘤异种移植物显著缩小,该疗法有望改善此类患者的治疗效果。

2.2 HDAC

HDAC 抑制剂不仅在促再分化方面有重要作用,其在增加细胞对RAI 的放射敏感性方面也有重要价值。Groselj等[43]对多项研究结果进行了总结,认为HDAC 抑制剂是各种类型恶性肿瘤中有效的放射增敏剂[43]。Perona 等[44]研究了丙戊酸和丁酸钠(HDAC 抑制剂)在甲状腺癌中的增敏作用,结果显示,丙戊酸和丁酸钠可减弱DNA 损伤修复过程来抑制癌细胞的增殖,进而使人甲状腺肿瘤细胞对射线敏感。除此之外,丙戊酸在对低分化甲状腺癌促再分化能力的研究中也表现了良好的诱导再分化作用[45]。HDAC 抑制剂不仅可诱导甲状腺癌细胞再分化,增加细胞摄碘率,还在提高细胞对RAI 的放射敏感性方面具有重要意义。因此,HDAC 抑制剂在RAI 增敏治疗中展现了良好的应用前景。

2.3 乏氧

肿瘤内部的乏氧状态是DNA 损伤修复的关键影响因素。乏氧通常发生在实体肿瘤微环境中。在外照射放射敏感性研究中,乏氧条件下癌细胞往往更容易出现辐射抵抗,因此任何导致组织氧合增加的治疗都可能会增强组织的放射敏感性。这一结论在内照射研究的动物实验中同样得到了验证:烟酰胺可通过刺激大鼠一氧化氮合酶的表达刺激一氧化氮的产生,通过有机过氧化物来增加甲状腺的血流量,改变这种乏氧环境来增加甲状腺对RAI 的放射敏感性,从而增加组织损伤[46]。因此,如果可以有效地改善肿瘤组织的乏氧内环境,增加其组织血流量和氧合程度,同样有利于增加RAI 的治疗敏感性。

2.4 其他

目前,中药成分的抗肿瘤作用和放射增敏作用已在甲状腺癌中显现,姜黄素[47]、槲皮素[48]与射线的联合应用可明显增加对肿瘤细胞的抑制作用,增加其放射敏感性,为甲状腺癌放射增敏方向的应用奠定了基础。此外,近期关于槲皮素提高PTC 中NIS mRNA 的水平并促进RAI 摄取的研究报道[49]引起了我们的关注,结合槲皮素的放射增敏作用,槲皮素在未来或许可以成为RAI 治疗的辅助手段。

3 临床研究现状

目前,用于体内或临床试验的药物,包括酪氨酸激酶抑制剂[如索拉非尼(Sorafenib)或乐伐替尼(Lenvatinib)]、BRAF 抑制剂[如维罗非尼(Vemurafenib)或达拉非尼(Dabrafenib)]、MEK 抑制剂[如司美替尼(Selumetinib)或曲美替尼(Trametinib)]等均可以通过抑制MAPK 信号通路诱导甲状腺癌细胞再分化,展现了良好的应用前景[50]。虽然目前有许多关于靶向药物的Ⅲ期临床试验结果显示患者的无进展生存期和客观缓解率有所提高[51-52],但大多临床试验没有对患者随访过程中病灶摄碘情况的变化及RAI 治疗潜在的协同作用进行深入探讨。因此,我们仅对现有的在改善病灶RAI 摄取相关的临床试验进行归纳和分析。

3.1 MAPK 途径

司美替尼是临床上常见的MEK 抑制剂,Ho 等[53]对20例甲状腺癌患者进行司美替尼治疗,结果显示,12 例患者(BRAF 突变组4/9 例、神经母细胞瘤-RAS 突变组5/5 例、RET/PTC 重排组2/3 例、野生型肿瘤组1/3 例)对RAI 的摄取明显增加,其中有8 例达到了RAI 治疗的剂量测定阈值,包括神经母细胞瘤-RAS 突变组的全部5 例患者。在这8 例RAI 治疗的患者中有5 例患者的肿瘤负荷明显减小,同时所有患者的血清TG 水平均下降(平均下降89%)。司美替尼在RAIR-DTC 亚组患者中产生临床上可见的碘摄取增加,结合患者的遗传学背景推测,RAS 突变阳性患者的疗效可能更好。

为确定选择性BRAF 抑制剂达拉非尼是否可以刺激具有BRAFV600E突变的不可切除的或转移性的RAIR-DTC 中的RAI 摄取,Rothenberg 等[17]招募了10 例BRAFV600E突变型RAIR-DTC 患者,这些患者在进入研究的14 个月内经全身RAI 扫描未发现明显的碘摄取灶,在达拉非尼治疗一段时间后,有6 例患者在全身RAI 扫描中观察到新的RAI 摄取,随后进行RAI 治疗,其中有5 例患者的CT 图像显示靶病灶缩小,且未发生其他明显不良反应。

Dunn 等[50]招募并评估了10 例BRAF 突变患者,发现经过维罗非尼治疗后,有4 例患者的影像学检查结果提示RAI 摄取明显增加(以下简称影像学检查阳性患者),并随后进行RAI 治疗;10 例可评估患者中有8 例在完成维罗非尼治疗后约6 周内接受了放射学评估,结果显示,单独使用维罗非尼治疗的7 例患者肿瘤消退,包括4 例影像学检查阳性患者和4 例影像学检查阴性患者中的3 例,RAI 治疗后6 个月,4 例影像学检查阳性患者均无进展,其中2 例为部分缓解、2 例病情稳定;相比之下,2 例没有接受RAI 治疗的影像学检查阴性患者在停药后肿瘤生长;对肿瘤进行活体组织病理学检查结果表明,维罗非尼对MAPK途径的抑制与甲状腺分化相关基因表达上调(主要是NIS)和RAI 摄取有关。

Jaber 等[54]分析了13 例RAIR-DTC 患者在给予BRAF和MEK 抑制剂联合治疗后RAI 摄取的恢复情况,其中9 例BRAF 突变、3 例RAS 突变、1 例野生型;在治疗后,13例患者中有9 例表现出RAI 摄取增加,包括3 例RAS 突变患者、9 例BRAF 突变患者中的5 例和1 例野生型患者。

3.2 HDAC 抑制剂

罗米地辛(Romidepsin)是一种HDAC 抑制剂,在体内外实验中均具有抗肿瘤作用。据报道,纳入研究的20 例碘难治性非髓样甲状腺癌患者中有16 例患者在罗米地辛治疗期间进行了RAI 扫描,结果显示,有2 例患者出现了碘摄取的逆转[55]。尽管数据没有统计学意义,但其为后续的深入研究和进一步更多临床样本的验证提供了参考。

4 小结与展望

具有BRAF、RAS 突变及远处转移的DTC 患者往往对RAI 治疗反应性差,目前体内外研究及临床试验结果显示,使用MAPK 抑制剂或HDAC 抑制剂预处理可提高病灶对RAI 治疗的反应性;而且BRAF 抑制剂维罗非尼和HDAC抑制剂丙戊酸不仅有良好的诱导再分化作用,还能增强细胞对RAI 的放射敏感性,具有良好的应用前景。其他影响RAI 代谢的方式,如对PI3K/AKT/mTOR 信号通路的抑制、Notch 的激活、TSHR 信号通路的激活、PIGU 及TSH 的上调和对PTTG1 的抑制可通过增加或恢复RAI 摄取,有望将RAIR-DTC 乃至未分化甲状腺癌转化为RAI 敏感性甲状腺癌,同时也是降低临床中大部分DTC 患者RAI 的治疗剂量,减轻治疗不良反应的潜在治疗方法。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明张静负责综述的撰写与最终版本的修订;贾茜负责综述初稿的审阅与修订;赵傲梅负责文献的收集与整理;杨爱民负责综述最终版本的修订

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