初诊多发性骨髓瘤患者18F-FDG PET/CT影像学表现与高危细胞遗传学异常的相关性及预后评估

林志畑 蔡宋浩 黄锦 桂 黄朝华

1 汕头市中心医院核医学科，汕头 515031；2 汕头市中心医院血液科，汕头515031

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞增殖异常的恶性疾病，约占血液系统恶性肿瘤的10%[1]。MM 患者的临床特征及预后差异很大，建立精准的预后评估体系是制定个性化治疗方案和改善预后的关键。

高危细胞遗传学异常（high-risk cytogenetic abnormalities，HRCA）是MM 分期的重要指标，与其临床特征具有一定的相关性[2]。近年来，18F-FDG PET/CT 作为一种将解剖结构和功能显像相结合的影像学检查方法，已被国际骨髓瘤工作组推荐应用于初诊MM 患者的预后评估[3]，但目前关于MM患者的18F-FDG PET/CT 影像学表现与HRCA 相关性的研究较少。本研究旨在分析MM 的18F-FDG PET/CT 影像学表现与HRCA 的相关性，并初步探讨18F-FDG PET/CT 影像学表现与HRCA 联合应用在MM 患者预后评估中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016 年6 月至2020 年11 月于汕头市中心医院确诊为MM 的44 例患者的临床资料和影像学资料，其中男性23 例、女性21 例，年龄38～91（61.1±9.6）岁。纳入标准：经骨髓组织病理学检查结果、实验室检查结果确诊为MM 的患者。排除标准：患有其他恶性肿瘤或严重的心脏、肝、肺、肾等疾病的患者。所有患者均于检查前签署了知情同意书。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

以荧光原位杂交（FISH）检测结果确定是否存在t（4; 14）、t（14; 16）、t（14; 20）、17p-、1q+和p53 突变，作为有无HRCA 的分组标准。按照国际骨髓瘤工作组发布的修订版国际分期系统（Revised-International Staging System，R-ISS）的分期标准[4]和Mayo 骨髓瘤分层级风险调整治疗（Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy，mSMART）3.0 危险度分层标准[5]对患者进行分组。

1.2 影像学检查

所有患者均于治疗前行18F-FDG PET/CT 显像。显像剂为18F-FDG，购自北京原子高科股份有限公司，放射化学纯度＞95%，使用美国GE 公司Discovery Elite PET/CT 仪进行显像。所有患者均于检查前空腹6 h 以上，将血糖水平控制在10 mmol/L 以下。患者平静状态下经静脉注射18F-FDG，剂量为3.7 MBq/kg，并静卧休息60 min。排空膀胱后行18F-FDG PET/CT 显像，扫描范围自颅顶至双大腿中段。先进行CT 平扫，参数：管电压120 kV、管电流自动调节、矩阵512×512、层厚3.3 mm、间隔3.27 mm。随后进行PET 扫描，采用三维数据采集模式，1.5 min/床位、重建层厚3.75 mm。扫描完成后采用CT 平扫数据对PET 图像进行衰减校正，PET 图像采用有序子集最大期望值+飞行时间技术+点扩展函数技术迭代法重建后获得PET/CT 融合图像。

1.3 图像分析

所有图像均由1 位具有5 年以上工作经验的核医学科主治医师阅片，由1 位具有10 年以上工作经验的主任医师审核，意见有分歧时，由第3 位具有10 年以上工作经验的主任医师阅片后统一意见。将骨骼内除关节部位外高于骨髓背景摄取的高代谢病灶（不论是否伴有相应部位骨质破坏）中最大径＞1.0 cm 且SUVmax≥2.5 或最大径在0.5～1.0 cm且SUVmax≥1.5 的溶骨性病灶定义为局灶病变（focal lesions，FLs）[6-7]。FLs 经其他影像学检查或临床随访确认，并根据其个数（≤3 或＞3）进行分组。参考既往相关研究普遍采用的分组方法[7-8]，以FLs 的SUVmax≤4.2 或＞4.2 进行分组。将与骨不相关的FLs定义为髓外病变（extramedullary disease，EMD），并以有无EMD 进行分组。

1.4 随访方法

通过病历资料和电话随访患者的生存情况，随访终止时间为2020 年12 月，时间1～51（21.7±13.5）个月。无进展生存（progression-free survival，PFS）期为疾病确诊至疾病进展、复发或随访终止的时间。总生存（overall survival，OS）期为疾病确诊至患者病死或随访终止的时间。

1.5 统计学分析

应用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。计数资料以个数或百分数表示，采用χ2检验比较MM患者的18F-FDG PET/CT 影像学表现与临床特征、HRCA 和分期等差异；采用多因素Logistic 回归分析MM 患者HRCA、R-ISS 分期和mSMART 3.0 分期的独立危险因素。采用Kaplan-Merier 和Log-rank检验比较组间PFS 期和OS 期的差异。将FLs 个数、SUVmax、有无EMD、有无HRCA 纳入Cox 比例风险回归模型，分析PFS 期和OS 期的独立预后不良因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

44 例MM 患者的临床特征：年龄＜65 岁26例、≥65 岁18 例；无HRCA 25 例、有HRCA 19例；R-ISS 分期Ⅰ期+Ⅱ期21 例、Ⅲ期23 例；mSMART 3.0 分期标危组16 例、高危组28 例。18F-FDG PET/CT 影像学表现：FLs 个数≤3 共12 例（典型病例的18F-FDG PET/CT 显像结果见图1）、＞3 共32 例；SUVmax≤4.2共11 例、＞4.2 共33 例；无EMD 共32 例、有EMD共12 例（图2）。随访结果：44 例MM 患者均无失访，其中11 例出现疾病进展或复发，6 例病死。

图1 多发性骨髓瘤患者（男性，80 岁）的18F-FDG PET/CT 显像图 A～C 分别为横断面CT、PET、PET/CT 图，显示胸椎18F-FDG 摄取异常增高病灶，同机CT 显示局部溶骨性骨质破坏；D 为全身最大密度投影图，显示患者局灶病变个数≤3。FDG 为氟脱氧葡萄糖；PET 为正电子发射断层显像术；CT为计算机体层摄影术Figure 1 18F-FDG PET/CT images of a patient (male, 80 years old) with multiple myeloma

图2 多发性骨髓瘤患者（男性，57 岁）的18F-FDG PET/CT 显像图 A～C 分别为横断面CT、PET、PET/CT 图，显示左侧颈部18F-FDG 摄取异常增高病灶（髓外病变），同机CT 显示局部软组织肿块形成；D 为全身最大密度投影图，显示患者全身多发18F-FDG 摄取异常增高病灶。FDG 为氟脱氧葡萄糖；PET 为正电子发射断层显像术；CT 为计算机体层摄影术Figure 2 18F-FDG PET/CT images of a patient (male, 57 years old) with multiple myeloma

2.2 18F-FDG PET/CT 影像学表现与HRCA 及分期的相关性分析

由表1 可知，FLs 个数≤3 或＞3 在有无HRCA分组、不同R-ISS分期和不同mSMART 3.0 分期间的差异均有统计学意义（均P＜0.05）；有无EMD 在不同mSMART 3.0 分期和有无HRCA分组间的差异均有统计学意义（均P＜0.05）；SUVmax≤4.2 或＞4.2 在分期和有无HRCA 分组间的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 44 例初诊多发性骨髓瘤患者18F-FDG PET/CT 影像学表现与临床特征、HRCA 和分期的比较Table 1 Comparison of 18F-FDG PET/CT imaging findings with clinical features, high-risk cytogenetic abnormalities and stages in 44 patients newly diagnosed with multiple myeloma

由表2 可知，FLs 个数＞3 是HRCA、R-ISS 分期和mSMART 3.0 分期的独立危险因素（均P＜0.05）。EMD 不是HRCA、R-ISS 分期和mSMART 3.0 分期的独立危险因素（均P＞0.05）。SUVmax＞4.2 不是HRCA、R-ISS 分期和mSMART 3.0 分期的独立危险因素（χ2=0.042～1.357，均P＞0.05）。

表2 影响44 例初诊多发性骨髓瘤患者HRCA 和分期的独立危险因素的分析结果Table 2 Analysis of independent risk factors affecting high-risk cytogenetic abnormalities and staging in 44 patients newly diagnosed with multiple myeloma

2.3 预后评估

Log-rank 检验结果显示，有无EMD 和有无HRCA 组间在PFS 期和OS 期的差异均有统计学意义（均P＜0.05，图3）。

Cox 比例风险模型多因素分析结果显示，EMD是PFS 期和OS 期的独立预后不良因素；HRCA 是PFS 期的独立预后不良因素（均P＜0.05，表3）。

表3 影响44 例初诊多发性骨髓瘤患者预后的Cox 比例风险模型多因素的分析结果Table 3 Analysis of Cox proportional hazards model multiple factors affecting the prognosis of 44 patients newly diagnosed with multiple myeloma

至随访结束，无EMD 且无HRCA 或仅存在两者之一的患者均未达到中位PFS 期和中位OS 期，同时存在EMD 和HRCA 患者的中位PFS 期为11个月（P＜0.001），中位OS 期为17 个月（P=0.005），同时存在EMD 和HRCA 的患者预后较无EMD 且无HRCA 或仅存在两者之一的患者预后差（图3）。

图3 44 例初诊多发性骨髓瘤患者的Kaplan-Merier 生存曲线 EMD 为髓外病变；HRCA 为高危细胞遗传学异常Figure 3 Kaplan-Merier survival curves of 44 patients newly diagnosed with multiple myeloma

3 讨论

MM 是一种高度异质性疾病，患者的预后受宿主、肿瘤负荷、HRCA 和治疗反应等多种因素影响而差异很大[9]，影像学方法是在临床分期基础上进一步提高预后评估准确性的重要手段。既往18F-FDG PET/CT 影像学表现与MM 分期的相关性研究主要涉及DS（Durie Salmon）分期和R-ISS 分期[10-11]。美国梅奥诊所于2018 年基于HRCA 研究而更新的mSMART 3.0 发布时间较短，其与影像学表现的相关性研究未见报道[5]。同时，目前HRCA与影像学表现的相关性研究较少且结论不一[12-13]，亦未见其与影像学方法联合应用于MM 患者预后评估的研究。在本研究中，我们分析了18F-FDG PET/CT 影像学表现与初诊MM 患者的HRCA 和分期的相关性，并初步探讨18F-FDG PET/CT 的影像学表现和HRCA 联合应用于MM患者预后评估中的价值。

本研究中，多因素分析结果显示，FLs 个数＞3 是HRCA 的独立危险因素，与Park 等[12]和Abe等[13]的研究结果相似。但与Moon 等[14]的研究结果不一致，可能与对HRCA 的定义不同有关，本研究采用mSMART 3.0 定义的t（4; 14）、t（14; 16）、t（14; 20）、17p-、1q+和p53 突变为HRCA，而Moon等[14]则未将p53 突变和1q+纳入HRCA 的研究。p53 突变和1q+往往为二次打击的遗传学异常，出现于疾病的进展、复发或终末期[15]，其患者预后相对较差，因此我们认为本研究对HRCA 的定义更符合临床实际。

本研究中，多因素分析结果显示，FLs 个数＞3 与R-ISS 分期具有相关性，这与Park 等[12]的研究结果存在差异，可能与研究中R-ISS 分期的分组方式不同有关，其研究采用Ⅰ、Ⅱ～Ⅲ期进行分组，而本研究因样本分布原因采用Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ期进行分组，后期我们仍需通过增加样本量并采用多种分组方式进一步研究。本研究通过多因素分析结果显示，FLs 个数＞3 为mSMART 3.0 分期的独立危险因素，首次揭示了18F-FDG PET/CT 影像学表现与mSMART 3.0 分期具有一定的相关性。

本研究中，多因素分析结果显示，存在EMD是PFS 期和OS 期的独立预后不良因素，与Bartel等[6]和Moreau 等[16]的研究结果相似。但Bartel等[6]认为，FLs 个数＞3 是患者PFS 期和OS 期的独立预后不良因素，其结果与本研究不一致。本研究结果FLs 个数＞3 组中，虽然中位PFS 期和中位OS 期相较于FLs 个数≤3 组短，但差异无统计学意义，分析原因可能与样本数量和后期治疗方案有关。本研究结果中SUVmax≤4.2 或＞4.2 对PFS 期和OS 期无明显影响，而Zamagni 等[7]的研究结果表明，SUVmax＞4.2 是PFS 期和OS 期的独立预后不良因素，Patriarca 等[8]的研究结果则表明SUVmax＞4.2 与OS 期相关而与PFS 期无关，本研究结果与其他研究结果不一致的原因可能与本研究样本量相对较少且未排除病理性骨折等影响SUVmax的因素有关。

既往有研究者认为，影像学联合β2-微球蛋白（β2-MG）、乳酸脱氢酶（LDH）等实验室检查指标对MM 的预后评估有较好的应用价值[17]，本研究中生存分析结果显示，同时存在EMD 和HRCA 2 种危险因素的患者中位PFS 期和中位OS 期相较于不存在此2 种危险因素或仅存在此2 种危险因素其中之一的患者均短，其生存预期相对较差，这提示影像学联合HRCA 对MM 的预后评估亦具有一定的应用价值。

本研究存在一些局限性，包括样本量较少、未考虑不同类型的HRCA 对预后可能产生的影响，仍需通过增加样本量、对不同类型的HRCA 进行分组等方法来进一步研究论证。

总之，初诊MM 患者的18F-FDG PET/CT 影像学表现与HRCA 及与HRCA 相关的分期（R-ISS 分期和mSMART 3.0 分期）均存在相关性，存在EMD是MM 患者的独立预后不良因素，EMD 联合HRCA对MM 患者的预后评估有一定的应用价值。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明林志畑负责命题的设计、数据的分析、论文的撰写；蔡宋浩、黄锦桂负责数据的收集与分析；黄朝华负责命题的设计、论文的审阅