慢性阻塞性肺疾病患者一年再入院的临床预测模型构建

徐秀娟 徐栋庭 邱凯莎

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是以呼吸道症状和持续气流受限为特征的疾病，是2020年的第三大死亡原因[1-2]。在亚洲人群中，与慢阻肺相关的住院花费约占总医疗费用的50%，慢阻肺的急性加重是患者病程中的一个重要事件，是慢阻肺患者高住院率和死亡率的主要因素，同时也给全球经济造成了巨大负担[3-6]。慢阻肺加重会使患者的肺功能进一步恶化，使患者再入院率及死亡率显著升高，因此，为了降低慢阻肺患者的再入院率，如何早期识别患者再入院的危险因素进行干预措施的实施成为一个重要议题。近年来已经有一些研究关注于慢阻肺的预后，并进行临床预测模型的构建，但对于一年再入院的危险因素研究方面较少，且尚未构建出临床预测模型[7]。因此本研究旨在分析慢阻肺患者一年再入院的相关危险因素，并基于列线图Nomogram构建出慢阻肺患者一年再入院的临床预测模型，从而采取有效的控制措施，为提高临床疗效和改善患者预后提供参考。

资料与方法

一、一般资料

选取2016年1月至2019年1月期间我院因慢阻肺入院的患者440例，为了构建和验证模型，将研究对象根据时间顺序，按照7∶3的比例拆分为两部分，即2016年1月至2018年1月的308例数据作为训练集，2018年2月至2019年1月的132例数据作为验证集。纳入标准：①符合慢阻肺的诊断标准，即FEV1/FVC<0.7；②年龄为40岁及以上的患者；③签署知情同意书，积极配合治疗者。排除标准：①年龄为40岁以下的患者；②入院时直接进入ICU的患者；③合并严重精神疾病不能配合治疗的患者；④未签署知情同意书。本研究已通过本院伦理委员会的批准(批准号：2019034)且所有患者或家属均签署知情同意书。

二、资料收集与临床变量的选取

通过检索国内外相关文献并结合临床，选取可能慢阻肺患者再入院相关的危险因素纳入研究，最终纳入的临床变量包括：性别、年龄、BMI、吸烟史、入院首次血常规、C反应蛋白、使用抗生素、发热、肺功能、吸入药物治疗、医院住院时间、家庭无创呼吸机使用、既往住院史、合并症、GOLD分级、入住ICU、使用有创通气等。再入院定义为出院后一年内因慢阻肺再次住院，因除了慢阻肺以外的任何原因住院的，均被排除。

其中肺功能检测结果均为吸入支气管舒张剂后所得，使用耶格/MASTERsCOPE+APS肺功能测试仪进行测定，输入患者的身高、BMI、年龄等信息，检测用力肺活量(FVC)，记录第1秒用力呼气末容积(FEV1)并得到FEV1/FVC的百分比；既往住院史指在住院前一年内因慢阻肺入院；GOLD分级根据FEV1%pred进行分级，其中Ⅰ级：FEV1%pred≥80%；Ⅱ级：50%≤FEV1%pred<80%；Ⅲ级：30%≤FEV1%pred<50%；Ⅳ级：FEV1%pred<30%或FEV1%pred<50%且伴有慢性呼吸衰竭。

三、统计学方法

结 果

一、慢阻肺患者再入院影响因素的单因素分析

对308例研究对象进行相关风险因素分析，其中再入院组有186例，非再入院组有122例，经单因素Cox回归分析，两组对比，共有8个变量组间差异有统计学意义(P<0.05)，包括：嗜酸性粒细胞百分比、血小板总数、C反应蛋白、FEV1、吸入药物治疗、既往住院史、神经肌肉疾病、GOLD分级(见表1)。

表1 慢阻肺患者再入院影响因素的单因素Cox回归分析结果(n=308)

二、慢阻肺患者再入院影响因素的多因素Cox回归分析

将上述8个变量纳入多因素Cox回归分析，结果显示5个变量有统计学意义(P<0.05)，赋值(见表2)。包括：嗜酸性粒细胞百分比、FEV1、吸入药物治疗、既往住院史、神经肌肉疾病，具体(见表3)。

表2 影响因素赋值表

三、慢阻肺患者再入院的临床预测模型构建

根据表3多因素Cox回归分析的结果构建出患者再入院的临床预测模型。为了方便临床应用，我们将此临床预测模型可视化呈现，绘制出Nomogram(见图1)。通过该诺模图可以对每个风险变量的相应数值进行评分，所以变量的得分相加而得到的总分可以对应出慢阻肺患者再入院的估计概率。

图1 慢阻肺患者再入院临床预测模型的Nomogram

表3 慢阻肺患者再入院影响因素多因素Cox回归分析结果(n=308)

四、临床预测模型的验证

验证临床预测模型主要包括区分度和校准度，通过ROC曲线评估该模型的区分度，结果显示训练集AUC为0.763(图2A)，验证集AUC为0.728(图2B)，表明该模型具有良好的判别能力。同时，选用H-L拟合优度，检验评估该模型的校准度，结果显示实际值与预测值具有较好的拟合度(图3A)：训练集P=0.209(图3B)：验证集P=0.646)，表明该模型具有较好的校准度。

图2 慢阻肺患者再入院临床预测模型的ROC曲线

图3 临床预测模型的校准曲线

五、临床预测模型的临床适用性

通过DCA评估该模型的临床适用性，结果(见图4)。DCA结果显示模型绿线高于蓝线和红线，表明该模型的净收益显著高于两个极端状况，即患者可从该模型中获益，具有较好的临床适用性。

图4 临床预测模型的决策曲线

讨 论

Nomogram是一种实用的疾病预测工具，已被广泛运用于某些疾病的诊断和预后的预测，具有较高的准确性，且能使模型更易于理解，方便于临床运用，帮助临床医生更好的作出临床决策[8-10]。本研究中，训练集有60.4%的慢阻肺患者一年内再入院，通过多因素Cox回归分析确定了5个与慢阻肺患者再入院相关的独立预测因素，即：嗜酸性粒细胞百分比、FEV1、吸入药物治疗、既往住院史、神经肌肉疾病。根据这些独立预测因素构建出慢阻肺患者一年再入院的临床预测模型，并绘制出了Nomogram。训练集的AUC为0.763，验证集的AUC为0.728，提示模型具有良好的判别能力。同时训练集和验证集的校准曲线均显示实际值和预测值具有较为良好的拟合度。另外，DCA也提示该模型具有较好的临床适用性。

外周血中嗜酸性粒细胞的增多是目前公认的慢阻肺急性加重和再入院的预测因素，GOLD 指南使用血清嗜酸性粒细胞绝对值作为指导稳定期慢阻肺患者吸入性皮质类固醇的使用[1]。然而对于预测慢阻肺的再入院，嗜酸性粒细胞百分比可能比嗜酸性粒细胞绝对值更具有临床实用性[10-11]。本研究结果同样显示，随着嗜酸性粒细胞百分比的升高，患者再入院的风险显著提高。过去有研究将气道阻塞作为慢阻肺急性加重的预测因素[12]，CODEX评分研究中使用的气道阻塞预测指标，是使用支气管扩张剂后的FEV1%，用于对患者慢阻肺的严重程度进行分级[13]。还有研究显示FEV1的绝对值还可预测从急诊科出院的慢阻肺患者的再入院率[14]，FEV1已经是公认的慢阻肺患者严重程度评估和影响长期预后的指标，是临床中模型预测慢阻肺患者长期生存率的常见危险因素[15-16]。本研究结果显示，FEV1的提高可以显著降低患者再入院率，是一个有效的预测指标，与之前的研究结论一致。

对于肺功能较差、反复加重的慢阻肺患者，吸入药物治疗可以改善患者肺功能和提高生活质量，但本研究结论却显示吸入药物治疗反而提高再入院率，得出该结论的原因，可能是需要接受吸入药物治疗的患者基线病情较为严重，常常需要反复的住院治疗，因此患者的再入院与药物本身没有太大相关性，既往有因慢阻肺住院的患者再入院率较高也与此同理。另外在合并症方面，本研究还发现神经肌肉疾病是慢阻肺患者再入院的预测因素。之前一些研究，同样表明神经肌肉疾病与慢阻肺相关的再入院率密切相关，一项52643例患者的回顾性研究表明既往中风史是慢阻肺患者再入院的一个重要危险因素[17]。另外还有研究显示慢阻肺再入院与卒中之间存在一定的相关性(r=0.29；P<0.01)，原因之一是这类疾病的存在会影响医院的护理质量[18]，且这类人群可能无法正确使用药物吸入器，从而影响药物的吸入降低疗效[7,19]。

但是，本研究存在一定的局限性。首先，本研究是一项回顾性研究且纳入的病例数较少；其次，Nomogram的预测效能还需更多前瞻性的验证队列来进行验证，尤其是涉及不同种族和地区的多中心队列中；最后，患者住院的绝对指征很难定义，虽然2021年GOLD指南提供了住院指征[1]，但是患者的住院决策受到多种混杂因素的干扰，例如社会风俗、经济情况及家庭支持等，这些问题未在本模型中考虑，可能会对结果产生一定的影响。

综上所述，本研究构建了一个包含嗜酸性粒细胞百分比、FEV1、吸入药物治疗、既往住院史和神经肌肉疾病5个预测因素的慢阻肺患者一年再入院的临床预测模型，训练集和验证集的ROC曲线、校准曲线和DCA均显示该模型具有较好的预测效能，在临床实践中可以为临床医生提供决策参考，降低慢阻肺患者再入院率，减轻患者及社会经济负担。