中药联合免疫抑制剂及靶向药治疗晚期肝癌并肺多发转移患者1例*

肝癌是全球第六大癌症，是癌症相关死亡的第四大最常见疾病

。我国是肝病大国，每年因肝癌死亡的人数约占全球肝癌死亡人数的半数以上

，严重威胁国人的生命健康。肝癌的5年生存率不足15%

，大部分患者确诊肝癌时已到中晚期，多年来肝癌的治疗手段进展缓慢，生存率改善并不理想。中医药的整体调理对于提高原发性肝癌患者的免疫力、改善患者症状、提高生活质量等方面具有独特的优势。近年来，肝细胞癌(HCC)的免疫联合靶向药物治疗成为该领域研究热点，并且在HCC治疗中已取得不少成果。本文就中药联合免疫抑制剂及靶向药治疗晚期肝癌并肺多发转移患者1例治疗心得分享如下。

综上所述，UKA手术具有手术时间短、总失血量少、术后住院天数少等特点。但无论是UKA或是TKA手术方式，术后隐性失血占总失血量百分比均较大，且手术时间与围手术期总失血量呈明显正相关。临床医生应提高手术技术，手术过程中简化手术步骤，缩短手术时间以减少围手术期总失血量；术后警惕隐性失血的状况，尤其应了解TKA手术治疗单侧间室膝骨关节炎时围手术期隐性出血量明显增加。重视围手术期的护理与治疗，对比术前与术后3 d Hb和Hct的变化有助于及时发现隐性失血，降低围手术期风险。

1 典型病案

1.1 病例资料 郭某，男性，29岁，因“反复腹胀10 d，加重3 d”于2020年11月9日入住湖北省中医院。既往慢性乙型肝炎病史多年，未治疗。患者于2020年10月末无明显诱因出现腹胀，食后加重，同时伴有乏力，肝区不适，大便稀溏，大便次数增多，未进行治疗；2020年11月6日出现腹胀进行性加重，小便少，2020年11月9日于当地医院行腹部CT，结果提示：肝硬化，脾大，门静脉高压，肝左叶占位性病变，腹腔积液，肝门多发小淋巴结，双肺下叶多发结节，遂来本院就诊。入院查体：神志清楚,精神差,无肝掌，无蜘蛛痣，慢性肝病面容,皮肤粘膜及巩膜轻度黄染,腹肌紧张,腹部有压痛、无反跳痛,肝肋下可触及，约肋下4cm，脾肋下未及，肝区无叩击痛,移动性浊音阳性,双下肢无水肿。舌淡，苔薄白，脉弦细。中医诊断：肝癌-脾虚湿困证；西医诊断：肝恶性肿瘤；肺继发恶性肿瘤；乙型肝炎后肝硬化失代偿期；门脉瘤栓；门静脉高压；自发性腹膜炎；腹腔积液；脾大；低蛋白血症。

1.2 治疗经过 患者入院后行腹腔穿刺引流出暗红色血性腹腔积液约700 ml；因患者处于肝癌晚期，伴多发肺转移，参见原发性肝癌诊疗规范(2017年版)，肝癌分期属于Ⅲb期，无手术指征，目前治疗可选择方案：①全身治疗；②索拉菲尼等靶向药物治疗；③肝动脉化疗栓塞术(TACE)；④放疗。与患者家属谈话，家属拒绝行介入手术或放疗，综合考虑后选择免疫抑制联合靶向治疗。患者于2020年11月24日始行卡瑞利珠单抗(200 mg/次，1次/3周)联合仑伐替尼(8 mg/次，1次/d)治疗，同时予以抗病毒(恩替卡韦0.5 mg/次，1次/d)、护肝护胃等治疗；住院期间辨证服用中药汤剂治疗，根据患者症状、体征及病情变化调整中药处方。首次方药组成：党参、炒白术、茯苓、猪苓、茜草、茵陈、枳实、茅根、龙葵、仙鹤草、小蓟、泽泻各15 g,半枝莲30 g,白花蛇舌草30 g,重楼(白蚤休、七叶一枝花)、黄芪各20 g,厚朴、陈皮、焦神曲各10 g。

1.3 治疗结果 ①一般情况：治疗后患者腹胀症状明显减轻，大便性状正常，肝区疼痛不适明显缓解。②临床指标变化情况：患者入院后病情进展迅速，经中药联合免疫靶向治疗2周后(2020.12.07)，患者异常凝血酶原(PIVKA-II)及甲胎蛋白(AFP)较前(2020.11.26)明显下降(表1 )；治疗3周后(2020.12.15)，肿瘤指标显著下降。③肿瘤影像学变化：2020年11月10日行腹部CT平扫提示：肝硬化，脾大，门静脉高压，肝左叶占位性病变，腹腔积液，肝门多发小淋巴结，双肺下叶多发结节(图1a，图1b)。2020年11月23日行腹部彩超提示：肝内实性占位性病变(左叶可见一范围约15×10 cm稍高回声包块)、门静脉右支及主干内栓子形成；肝硬化、腹水(肝前、侧腹、下腹部分别可见前后径3.9 cm、7.0 cm、9.9 cm无回声区)；胆囊继发改变、胆汁淤积；脾肿大。2020年12月14日腹部增强CT提示：①肝癌伴肝内转移瘤；门脉主干、左右支栓塞(瘤栓或血栓)；肝左静脉栓塞；②双肺多发转移瘤；③肝硬化、脾大、少量腹水；④脾脏内低密度灶，脾梗死·脾脏内转移灶？治疗1个月前后肝脏肿瘤影像学对比，腹腔积液明显减少，肿瘤体积未见明显进展(图2)。

2 讨论

近年来，肝癌治疗领域有了突破性进展，尤其是靶向治疗及免疫治疗方面有了显著的成果。多个新药物的涌现给肝癌患者带来希望，显著改善了患者的生存期。仑伐替尼于2018年在多个国家级地区获批用于晚期肝细胞癌一线治疗，成为继索拉非尼后的第二个标准靶向治疗药物，且仑伐替尼较索拉非尼起效更快，客观缓解率更高

。仑伐替尼也称乐伐替尼，是一种酪氨酸激酶(RTK)受体抑制剂，可抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体，抑制内皮细胞增殖；另外还可抑制其它促血管生成和肿瘤发生通路，可经多途径发挥其抗肿瘤效果

。卡瑞利珠单抗是一款人源化抗PD-1单克隆抗体，可与人PD-1受体结合并阻断PD-1/PD-L1通路

，恢复机体的抗肿瘤免疫力，从而形成癌症免疫治疗基础。卡瑞利珠单抗肝癌适应症的获批，主要基于一项卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的中国晚期肝细胞癌的全国多中心II期临床研究结果。由秦叔逵教授牵头的一项研究发现

，在一线系统性治疗后进展或不可耐受的肝癌患者，采用卡瑞利珠单抗单药治疗仍能获益，客观缓解率较高、缓解持续时间长，即使在基线条件很差的情况下，卡瑞利珠单抗仍然显示出与其他PD-1单抗可比的疗效，并且安全性和耐受性良好。在本病例报道中，患者处于肝癌晚期并肺多发转移，考虑患者一般状况差，予以中药联合免疫靶向治疗，患者腹胀、黄疸症状改善，饮食营养状况改善，提高其生活质量，减轻痛苦，最终延长患者总生存期。

肝癌的中医治疗以扶正祛邪为大法，大体可分为早、中、晚期。如《医宗必读·积聚》：“初者，病邪初起，正气尚强，邪气尚浅，则任受攻中者，受病渐久，邪气较深，正气较弱，任受且攻且补；末者，病魔经久，邪气侵凌，正气消残，则任受补”

。初宜行气活血、解毒散结，后以益气养阴、疏肝健脾。如晚期出现腹胀如鼓之腹水征，可配合利水消肿；如合并有黄疸则应配合利湿退黄；如合并有消化道出血则应加强宁血止血。综合考虑本例患者病情，治疗以扶正健脾，解毒消肿为主，拟定主方药物组成为：黄芪、重楼各20 g，炒白术、党参、茯苓、泽泻各15 g；半枝莲、白花蛇舌草各30 g；神曲、陈皮各10 g。方中黄芪、白术、党参益气扶正健脾，茯苓、泽泻利水渗湿，半枝莲、白花蛇舌草、重楼清热解毒消肿散结，此外，白花蛇舌草具有抗肿瘤、抗炎、增强免疫功能等作用

，半枝莲具有促肿瘤细胞凋亡的作用

，神曲健脾和胃，陈皮理气健脾燥湿。患者入院时以腹胀、纳差、大便稀溏、大便次数增多等消化道症状为主，白细胞、血小板指标偏低，又合并鼻腔出血，血性腹水，因此在主方基础上加用茜草、泽泻、小蓟、白茅根等止血药物。连续用药5 d后，患者大便正常，腹胀明显，查体腹肌紧张，C-反应蛋白及降钙素原等感染指标上升，处方加用败酱草、蒲公英等清热解毒药物，同时加强抗感染治疗，服药后患者腹膜炎症状体征改善，复查感染指标渐下降；后期患者口干症状明显，舌质红，黄疸指数升高，加用金钱草、茵陈、虎杖等利胆退黄，石斛、白芍养阴补肝肾，鳖甲软坚散结。因患者处于肝硬化阶段，伴有食管胃底静脉曲张、脾大、门静脉高压，后期用药选用作用平缓药物，如丹参，有较好的保肝、消炎抑菌、抗氧化及免疫调节等作用

。

原发性肝癌为西医学病名概念，是临床上最常见的恶性肿瘤之一。根据原发性肝癌发病时常见的临床表现，如上腹肿块、胁痛、黄疸、腹水等，可归于中医“肝积”“癥积”“臌胀”“壅”“癖黄”黄疸”等范畴。中医学认为，肝癌的发生与饮食内伤、情志失调、外邪侵袭、肝病迁延、先天禀赋不足和脏腑虚弱等内外因素密切相关。感受邪毒，肝气郁结，饮食内伤是患病的主要原因。而正气亏损、脏腑失调是发病的内在条件。若情志郁怒，不得发泄而致肝气郁结，气滞血瘀，结于腹中，日久则变生积块。饮食不节，过饱或过饥，嗜酒过度，损伤脾胃，脾虚湿困，运化不健，水湿停聚，聚于腹内，发为臌胀，久之成瘤块。本病主要病理要素为“毒”“瘀”“虚”，因正气虚弱，外受邪毒，或食霉变食品，邪郁日久，化毒成瘀，终成癥积。

其次，《胭脂扣》本身具有浓郁的传统色彩。作为爱情信物的“胭脂扣”既是爱情的见证者又是历史的缩影。情感的变迁、香港的流变近半个世纪的历史哪一点不是凝聚在这枚胭脂扣上？“摸摸口袋，有件硬物，赫然是那枚胭脂匣子，她不要了！我一想也把它扔在夜路上。车子绝尘而去，永不回头。”三十年代珍贵而流行的定情物，到了八十年代竟成了私人小店内的幻影，甚至最终落得被扔掉的命运。历史亦是如此，所有历史不过都是当下史，过了“当下”似乎早已没有存在的意义与价值，它能呈现给他人的除了时间的变迁再无其他。

靶向与免疫的联合策略基于各种治疗药物不同的抗肿瘤作用机制，达到了1+1>2的协同获益，在临床研究和实践中也显示出了良好的效果，以IMbrave 150研究为代表的免疫联合靶向治疗的成功为肝癌后续治疗研究指明了方向

，该研究显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗较索拉非尼在总生存期、中位生存期和总缓解率上均有显著提升。因此未来靶向联合免疫治疗的模式可能是肝癌治疗探索的“主战场”，有望继续推进肝癌治疗疗效的提升。

方案中聚合物分子量为2000万，浓度为1500mg·L-1，体系粘度为 40mPa·s，注入量为前置段塞注入0.01PV，主段塞注入0.3PV，后置段塞注入0.2PV，注入速度为 0.12PV·a-1。方案 1～5用于分析表面活性剂的界面张力对驱油效果的影响，方案6～10用于分析表面活性剂影响下的毛管力对驱油效果的影响，方案10～15用于分析表面活性剂吸附浓度对驱油效果的影响。

综合而言，联合治疗将是未来肝癌的重要治疗策略和探索方向。晚期肝癌患者常伴有多系统不适症状，中医药对于症状改善方面有重要作用。通过多学科、多手段联合治疗策略，充分利用现有治疗药物和手段，以最大化提升患者生存时间与生活质量，为更多肝癌患者提供更多治疗选择。

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