乳腺癌患者卵巢功能抑制后性激素的变化研究

孙 萌, 许凌云

(1. 大连医科大学, 辽宁 大连, 116044;2. 南京医科大学附属常州第二人民医院 乳腺外科, 江苏 常州, 213000)

乳腺癌已经成为全球高发的癌症类型，中国女性乳腺癌发病率为9.1%, 病死率为3.9%[1-2]。超过50%中国女性确诊乳腺癌时处于绝经前状态[3], 其中激素受体(HR)阳性类型占所有乳腺癌类型的80%左右[4-5]。内分泌治疗是绝经前HR阳性乳腺癌的重要治疗方案，近年来基于卵巢功能抑制(OFS)的辅助内分泌治疗在生存获益方面逐步获得肯定[6], 药物去势更是作为首选治疗策略[7]。然而，OFS不完全的情况时有发生[8-9]。有研究[10]通过监测血清雌二醇(E2)水平来确定46例绝经前HR阳性乳腺癌患者使用药物去势进行OFS的情况，结果发现在初始3个月、第12个月分别有24.0%、6.5%个体发生卵巢抑制不完全，进一步研究发现年龄是有统计学意义的变量(P=0.024)。本研究比较不同年龄组乳腺癌患者OFS后性激素变化差异及预后情况，探讨激素变化与预后的关系，记录药物治疗的不良反应以及月经情况，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年12月—2019年7月在南京医科大学附属常州第二人民医院使用戈舍瑞林(英国阿斯利康公司)进行OFS的144例乳腺癌患者的临床病理资料。纳入标准: 经术后病理证实为乳腺癌者[11]; 雌激素受体(ER)和(或)孕激素受体(PR)≥10%者; 进行OFS前处于绝经前状态(有完整月经周期)者; 无严重的全身性疾病者。排除标准: 男性乳腺癌患者; 合并其他部位恶性肿瘤者; 既往接受过内分泌治疗者; 接受过双侧卵巢切除手术者。

1.2 资料收集

通过查阅病历收集患者的临床病理信息，包括年龄、手术方式、肿瘤大小、淋巴结状态、体质量指数、化疗周期及方案、术后病理和(或)穿刺病理[组织学分级、病理类型、ER、PR、人表皮生长因子受体-2(HER-2)、细胞增殖核抗原(Ki-67)]、基础及治疗期间血清性激素3项[E2、促卵泡生成素(FSH)、黄体生成素(LH)]检测结果以及资料收集截止日患者生存事件(包括局部复发、对侧乳腺癌、远处复发、第2次恶性肿瘤)。HER-2阳性定义为免疫组化检测为()，或免疫组化检测为()且经荧光原位杂交技术(FISH)检验证实为阳性[12]。血清性激素检测采用罗氏电气系统。2021年11月随访患者月经恢复情况及药物不良反应情况。采用美国国家癌症研究所《不良事件通用术语标准(第5.0版)》[13](CTCAE-Version 5.0)设计调查问卷，统计治疗期间的不良反应发生情况。

1.3 观察指标

将144例患者分为2组，即≤40岁组和>40岁组，比较2组临床病理资料的差异。将患者的血清性激素3项(E2、FSH、LH)检测结果按照时点(基础以及治疗后第1、2、3、6、12、18、24、36、48、60个月)收集后进行比较，进行差异性分析。根据收集的数据资料计算2组患者的无病生存期(DFS)。比较2组患者月经恢复情况以及不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0软件进行数据处理。计数资料采用[n(%)]表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率检验。计量资料不符合正态分布的采用中位数(四分位间距)[M(P25,P75)]表示，组间比较采用秩和检验。针对生存事件进行生存分析，采用Kaplan-Meier分析法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

≤40岁组共61例，中位年龄36岁; >40岁组共83例，中位年龄47岁。2组在ER、PR、HER-2、Ki-67、肿瘤分期、淋巴结状态、手术方式、化疗周期及病理分级方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表1。2组体质量指数(BMI)、E2、FSH比较，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01), 见表2及图1、2、3。在生存方面, 2组共有13例生存事件发生, ≤40岁组含5例(中位随访时间34个月)，包括2例骨转移、1例肺转移、1例淋巴结转移、1例卵巢转移; >40岁组含8例(中位随访时间36个月)，包括2例骨转移、2例肝转移、3例肺癌、1例胆囊癌。2组患者生存情况比较，差异无统计学意义(P=0.726), 见图4。

表1 ≤40岁组与>40岁组患者临床病理特征比较[n(%)]

表2 ≤40岁组与>40岁组患者体质量指数及性激素比较[M(P25, P75)]

A: 2组6个月内雌二醇水平变化; B: 2组12～60个月雌二醇水平变化。图1 2组治疗期间雌二醇水平变化比较

图2 2组治疗期间促卵泡生成素水平变化比较

A: 2组2个月内黄体生成素水平变化; B: 2组3～60个月黄体生成素水平变化。图3 2组治疗期间黄体生成素水平变化比较

图4 ≤40岁组与>40岁组患者生存情况比较

截至2021年11月, ≤40岁组有4例恢复月经，分别在结束治疗后6、6、6、10个月; >40岁组有1例恢复月经，在结束治疗后24个月; 2组患者月经恢复情况比较，差异无统计学意义(P=0.163)。本研究出现的不良反应主要有潮热、抑郁、出汗、失眠、乏力、阴道干涩、性欲下降、性生活困难、恶心、骨骼肌肉症状、骨质疏松、高血压、注射部位痛、过敏反应及头痛，2组乏力、恶心发生率比较，差异有统计学意义(P=0.011、0.010)。本研究出现的3～4级不良反应主要是失眠、骨骼肌肉症状、骨质疏松、高血压、注射部位疼痛及过敏反应，其中≤40岁组3～4级不良反应为骨质疏松2例、高血压2例, >40岁组3～4级不良反应为失眠3例、骨骼肌肉症状3例、骨质疏松2例、注射部位疼痛1例及过敏反应2例，且有1例因注射部位疼痛停止注射戈舍瑞林。2组3～4级不良反应方面比较，差异无统计学意义(P=0.272), 见表3。

表3 2组患者不良反应情况比较[n(%)]

3 讨 论

卵巢功能抑制试验(SOFT)更新的8年随访研究[6]揭示了联合OFS治疗的生存获益，指南[7]推荐中高风险的绝经前HR阳性乳腺癌患者应接受OFS治疗。然而, OFS不完全的现象时有发生[8, 14], 在SOFT雌激素亚研究(SOFT-EST)[9]中，接受曲普瑞林联合依西美坦治疗的86例患者中，在3、6、12个月时分别有25%、24%、17%病例出现E2>2.72 pg/mL的情况。BURNS E等[10]进一步研究OFS不完全的情况，共招募46例乳腺癌患者，通过监测治疗期间E2的数值来确定OFS情况; 在治疗的最初3个月，有11例患者出现了OFS不完全现象; 对上述患者继续跟踪监测，在第6个月，有4例患者继续发生OFS不完全; 在第12个月，仍然有3例患者从未在E2水平上达到理想的OFS; 统计分析指出年龄是有意义的影响因素(P=0.024), 而出现卵巢逃逸和达到OFS的平均年龄分别为38.5岁和43.0岁。

本研究初步拟定以40岁为年龄界限，探索≤40岁组和>40岁组绝经前HR阳性早期乳腺癌患者OFS治疗过程中性激素变化的差异，结果显示, 2组E2、FSH存在显著差异(P<0.05或P<0.01), 其中≤40岁组有更高的E2和更低的FSH水平，与SOFT-EST的结果一致。虽然<40岁者有更好的卵巢储备能力[15-17], 但也更有可能发生OFS不全的情况，这一非预期的治疗效果对月经状况的评估会造成困扰，影响后续内分泌治疗药物的使用。本研究中，截至2021年11月, ≤40岁组有4例在结束治疗后6、6、6、10个月恢复月经, >40岁组有1例在结束治疗后24个月恢复月经，但2组差异无统计学意义(P=0.163)。这与以往ASTRRA试验[18]及PROMISE-GIM6试验[19]报道的月经恢复情况不同。ASTRRA试验共纳入1 370例进行化疗后仍然处于绝经前状态的HR阳性乳腺癌患者，将受试者按照1∶1接受他莫昔芬5年治疗或者他莫昔芬5年联合OFS的2年治疗，经过2年随访发现月经恢复率达到93.6%。PROMISE-GIM6试验接受化疗联合OFS 2年治疗的148例HR阳性乳腺癌患者，在5年随访过程中月经恢复率为69.3%。本研究与上述2项研究存在差异的原因可能是: ① 纳入标准未限制年龄≤45岁，仅需绝经前状态即可; ② 进行OFS治疗持续时间不同; ③ ASTRRA试验排除了特定化疗方案，本研究未排除任何化疗方案; ④ 本研究对象为HR阳性早期乳腺癌患者，预后较好，而影响DFS的事件发生的因素需要更长的随访时间来确定[20-21]。

KLASSEN O等[22]研究表明，接受放化疗的乳腺癌患者有较高的肌肉疲劳率，其原因可能与不同年龄患者体质差异有关，年龄大的患者身体耐受力较差。不良反应的研究采用调查问卷形式，存在回忆偏倚, OFS引起的不良反应会有时间效应，会导致一定偏倚[23]。ZHANG W等[24]研究显示，女性乳腺癌患者的BMI在不同年龄之间存在差异。研究[25]显示BMI与血清FSH、LH代谢相关。本研究中2组FSH存在差异，与之相关的BMI也有可能存在差异。化疗对体质量有一定影响，本研究部分患者在获取BMI数据前进行了新辅助化疗，所以新辅助化疗或许也是影响组间BMI差异的因素[26]。

本研究的局限性是纳入样本量较少、随访时间较短，作为回顾性分析，不能即时随访，存在误差; 优点是拥有患者较长治疗期间的连续激素变化资料，可较全面地比较OFS的相关预后，包括月经恢复情况、不良反应以及生存事件发生情况。总之，在绝经前HR阳性乳腺癌患者中，年龄通过影响E2及FSH的变化而影响OFS的效果，而OFS的激素变化与预后的关系还需要进一步研究。