范围内的点及其他血糖指标在2型糖尿病肾病中的研究进展

侯丹丹, 李雅欣, 武慧敏, 何继瑞

(兰州大学第二医院 特需内科, 甘肃 兰州, 730030)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者出现的主要慢性并发症之一，约30%的1型糖尿病(T1DM)和40%的2型糖尿病(T2DM)患者将发生DN[1]。DN通常表现为进行性白蛋白尿，预估肾小球滤过率(eGFR)逐渐下降，最终导致肾功能衰竭[2]。调查[3]显示，中国糖尿病相关的慢性肾脏疾病较肾小球肾炎相关的慢性肾脏疾病更为常见，但国内DN的发现率不足20%, 治疗率不足50%[4]。临床中持续血糖监测(CGM)系统的运用改进了以往监测血糖的方式，并产生了新的指标。2019年糖尿病先进技术与治疗(ATTD)专家小组更新了《范围内时间国际共识》中的建议[5], 将目标范围内时间(TIR)定义为除糖化血红蛋白(HbA1c)之外的血糖控制指标。CGM的使用更明确地体现了糖尿病患者血糖变化以及低血糖和高血糖事件的发生情况[6], 但由于CGM检查费用相对昂贵，很多患者更愿意通过每日血糖谱来监测血糖波动的情况。虽然大量研究已证实, CGM评估中TIR最为准确、可靠，但当CGM无法使用或者HbA1c不可靠时，范围内的点(PIR)的作用就变得非常重要。

1 PIR的定义及计算方法

PIR是自我血糖监测(SMBG)系统监测的指尖血糖为3.9～10.0 mmol/L的次数与总监测次数的比值。PIR与TIR的概念基本相同，理论上PIR也包括范围以上的点(PAR)及范围以下的点(PBR)[7]。PIR值为血糖在目标范围内的次数占总监测次数的百分比，一般要求血糖监测点至少为7个时点(三餐前后和睡前血糖)[8], 监测的次数越多越为精确, PAR和PBR的计算方法同上。BECK R W等[9]通过糖尿病控制和并发症试验数据确定了PIR与微血管并发症的关系。国内一项研究[10]将47例T2DM患者分为2组，2组患者均使用CGM系统并监测了7个时点的指尖血糖数据，结果发现高糖化血红蛋白组的PIR、PAR、PBR与CGM相关。当HbA1c水平较低时, PBR明显低于TBR, CGM能更好地反映低血糖情况。儿童糖尿病研究小组[11]对161名儿童使用了CGM系统，并在此期间进行了8个时点的SMBG监测，结果发现2种血糖监测方式计算的TIR和PIR分别为49%和50%。因此, CGM和SMBG获取的TIR和PIR具有一致性。对于无法使用CGM的T2DM患者, SMBG计算得到的PIR可以更准确地反映患者的血糖控制情况，因此PIR为TIR的有效替代方案。

2 PIR与DN的相关性

DN的发病机制非常复杂，目前认为DN的发生及进展与遗传因素、代谢紊乱、炎症反应、血流动力学改变、氧化应激等有关[12]。高血糖可通过增加活性氧(ROS)、炎症细胞因子和生长因子增高蛋白尿的发生风险[13]。持续的高血糖诱导ROS产生过剩，超过了机体的清除能力，从而导致DN患者的氧化还原平衡被破坏，引发了一系列的病理过程[14]。长期的高血糖暴露是DN发生的主要原因，目前有很多研究使用TIR作为评估糖尿病慢性并发症血糖控制的指标，但关于PIR与DN的相关性研究较少。BECK R W等[9]研究通过7个时点的血糖监测探讨PIR与糖尿病微血管病变之间的关系，发现PIR每降低10%, 微量白蛋白尿的进展会增加40%, 提示PIR与DN的发生及进展密切相关。研究[15]将30例DN患者随机分为CGM组和SMBG组，结果发现2组短期内改善血糖控制方面比较，差异无统计学意义(P>0.05), 随访8个月后2组的HbA1c比较，差异无统计学意义(P>0.05), 即TIR和PIR在DN短期血糖控制方面同样有效。因此，可以通过研究TIR探讨PIR与DN的关系。

国外一项研究纳入了866例T2DM患者，探讨了CGM评估的TIR与DN的相关性[16], 证实了TIR是确定蛋白尿风险的有价值的指标，增加TIR和降低高血糖指标可减少蛋白尿的发生和进展。国内也有研究[17]证明, TIR与糖尿病视网膜病变的严重程度相关。综上所述, TIR在评估糖尿病微血管并发症方面作用肯定，因此使用CGM获得的TIR和SMBG计算得到的PIR均与糖尿病微血管并发症存在密切联系。

3 DN的其他血糖管理指标

3.1 HbA1c与DN

最新的DN指南[18]建议使用HbA1c来监测DN患者的血糖控制情况, HbA1c达标是降糖治疗的核心。2项前瞻性研究[19-20]表明, HbA1c变异性与蛋白尿的发生有关。GORST C等[21]也通过荟萃分析得出, HbA1c变异性与T2DM患者的肾脏、心血管疾病存在显著相关性。此外, VIRK S A等[22]研究发现，随着HbA1c的升高和病程的延长，微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的患病率逐渐增高。但在DN晚期，特别是在接受透析治疗的患者中, HbA1c的可靠性较低[18]。另一个受到关注的血糖指标是糖化白蛋白(GA), GA反映2～3周内的平均血糖，与HbA1c和其他血糖标志物不同, GA受低水平的eGFR、贫血或其他混杂条件的影响较小[23]。然而, GA与HbA1c之间的关系不是线性的，因此GA水平不能推断出相应的HbA1c水平，无法评估微血管并发症的风险。这类患者可使用PIR来评估血糖控制指标。PIR已被证实与HbA1c之间存在良好的相关性，一项研究[7]发现, PIR每变化10%, HbA1c变化0.4%。由此可见, HbA1c与PIR呈负相关, HbA1c水平越高, PIR值越低，表明DN患者的血糖控制不佳。

3.2 血糖波动与DN

血糖波动可引起肾脏代谢和血流动力学变化，除了持续高血糖外，短期和长期的血糖波动均是糖尿病微血管并发症的危险因素[24-25]。白倩等[26]观察了T2DM患者的平均血糖波动幅度，发现T2DM合并微量蛋白尿的患者血糖变异性更大，提示血糖波动可作为评估DN的敏感指标。JIN S M等[27]研究纳入173例T2DM患者，也得出了类似的结论，较高的血糖波动可增大尿蛋白/肌酐增高的风险。综上所述，血糖波动与DN的发生密切相关，可在一定程度上作为评估2型DN的重要指标。目前，血糖波动还没有完全被认为是糖尿病长期并发症的独立危险因素，但其可以提示患者既往发生过高血糖或低血糖[28]。研究[29]发现，长期的高血糖是DN进展的危险因素，高血糖可导致早期DN患者的内皮细胞损伤，促进炎症反应及免疫系统的平衡[30]，此外由于肾小球滤过率下降, DN患者发生低血糖的风险也较高[29]。由此可见，在安全控制血糖的前提下，应该尽量降低血糖波动的幅度，同时也应降低低血糖发生的概率。

4 PIR在DN中的治疗意义

糖尿病治疗的目的是在糖尿病早期保持良好的血糖控制，预防糖尿病并发症的发生及进展[31-32]。最近证据[33]表明，大多数DN患者的血糖控制不佳。ZOUNGAS S等[34]研究发现，5年内加强葡萄糖控制可减少肾脏和眼部事件，降低血糖对预防T2DM的长期微血管并发症至关重要。此外，糖尿病干预和并发症观察流行病学研究[35-36]证实，强化血糖控制可以降低肾小球滤过率下降的速度，并与蛋白尿的消退相关，而且进展为微量蛋白尿或大量蛋白尿的风险也相应下降。目前已有研究[37]证明，加强SMBG数据分析可以改善T1DM患者的代谢控制。VIGERSKY R A等[38]则通过SMBG数据计算PIR, 同样发现改善PIR可减小2型DN患者的血糖波动。研究[32]表明，晚期DN增大了患者发生低血糖的风险，因此对该类人群的血糖目标应个体化，且需要考虑选择低血糖风险较低的降血糖药物，而SMBG促进了有效的自我管理，能够监测日常的血糖波动，提高降糖治疗的安全性，有助于为患者提供更为个性化的降糖方案。因此, PIR在DN患者的血糖管理中发挥了重要作用，可作为有效的血糖控制指标，延缓早期DN不良结局的进展。

5 PIR在DN患者血糖管理中的局限性

DN患者的病程相对较长，血糖整体水平偏高，血糖波动幅度大且易发生低血糖，因此, SMBG可能难以发现低血糖事件。研究[39]发现, SMBG组的PAR和PBR值均高于CGM组, CGM组的TIR值高于SMBG组，表明不同监测方式的血糖TIR比较，差异有统计学意义(P<0.05)。据报道，只有44%的T1DM患者和24%的T2DM患者按照指南常规进行SMBG[40]。因此, CGM系统对监测DN患者血糖达标是非常必要的。人体血糖处于时刻变化过程中，因此利用指尖血糖数据计算PIR存在一定局限性，虽然PIR与HbA1c呈线性相关，但二者不能完全相互替代。

6 小 结

综上所述, PIR作为有价值的血糖监测指标之一，是预防及延缓糖尿病慢性并发症的重点与难点，在DN患者管理中，强化血糖控制更是一项重大挑战。目前，临床使用CGM的患者有限，尽管SMBG存在不足，但在很多情况下，其仍然是监测血糖并指导治疗的重要工具。除了PIR, 未来的研究还可以探讨PAR、PBR与DN的相关性。血糖控制不稳定的DN患者，需要更长时间的PIR数据收集，从而制订更个性化的降糖方案。