参赭镇气汤联合顺铂和培美曲塞对晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效

王恺晨，柳正植，彭 煜，云雪林*

(1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002；2.长春中医药大学附属医院，吉林 长春 130000)

流行病学调查显示，非小细胞肺癌患病率约占肺癌总人数的75.0%～80.0%，其中70.0%以上的患者确诊时已处于无法进行手术的晚期状态[1-2]，以铂类为基础的化疗是目前临床首选方案，能有效遏制肿瘤细胞增殖[3-4]，但部分患者整体疗效不理想，易产生骨髓抑制、胃肠道反应等不良反应，增加肿瘤复发风险。近年来，中医在整体观念指导下对晚期非小细胞肺癌进行辨证施治，具有多靶点、多层次的特点，认为本病属于“肺积”“息贲”范畴，为本虚标实、虚实夹杂证，正气不足、血瘀痰聚是其主要病机，治疗宜固护正气，调节阴阳，化瘀祛毒[5-6]。

参赭镇气汤出自《医学衷中参西录》，主治阴阳两虚、喘逆迫促，可起到气血双补的作用[7]，但在晚期非小细胞肺癌中的应用鲜有报道。前期报道，胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP-7)、Lemur酪氨酸激酶3(LMTK-3)与非小细胞肺癌患者化疗疗效密切相关[8]，但上述因子在判断参赭镇气汤的疗效尚不明确。因此，本研究探讨参赭镇气汤联合顺铂和培美曲塞对晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年2月至2019年5月收治于长春中医药大学附属医院的86例晚期非小细胞肺癌患者，随机数字表法分为对照组和观察组，每组43例，2组一般资料见表1，可知差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。研究经医院伦理委员会批准。

表1 2组一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between the two groups

1.2 纳入标准 (1)符合《2015欧洲专家组建议：非小细胞肺癌(NSCLC)的诊断程序》[9]中非小细胞肺癌相关标准，并经组织病理学检查证实为非小细胞肺癌；(2)临床分期ⅢB期～Ⅳ期；(3)预计生存期≥6个月；(4)化疗前具有影像学可测量实体病灶，患者无法或不愿意接受手术治疗；(5)患者了解本研究，签署知情同意书。

1.3 排除标准 (1)既往有顺铂、培美曲塞等药物过敏史；(2)Karnofsky功能状态(KPS)评分[10]<70分；(3)合并严重凝血机制紊乱、活动性出血或血液系统疾病；(4)发生远处转移；(5)合并肝肾等重要脏器器质性病变；(6)合并严重慢性感染、肺感染、肺水肿；(7)存在化疗禁忌证；(8)处于妊娠期、产褥期或哺乳期等特殊时期；(9)合并精神行为异常。

1.4 治疗手段 2组均于用药前7 d开始每天口服叶酸片(江西制药有限责任公司，国药准字H36020872，0.4 mg)400 μg，直至治疗结束，并肌肉注射维生素B12(黑龙江省格润药业有限公司，国药准字H23022198，1 mL/0.1 mg)1 mg，同时用药前1 d、当天及第2天口服地塞米松片(广西两面针亿康药业股份有限公司，国药准字H45020401，0.75 mg)4.5 mg，每天2次。

1.4.1 对照组 采用顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358，10 mg)+培美曲塞[海南锦瑞制药有限公司，国药准字H20143014，0.5 g(以培美曲塞计)]，第1天开始静脉滴注培美曲塞500 mg/m2，持续10 min，同时静脉滴注顺铂70 mg/m2，以21 d为1个周期。连续治疗4个周期。

1.4.2 观察组 在对照组基础上采用参赭镇气汤，组方药材党参12 g、生赭石18 g(先下)，芡实15 g、山药15 g、山萸肉18 g、生龙骨18 g(先下)、生牡蛎18 g(先下)、白芍12 g、紫苏子9 g，水煎取汁200 mL，每天1剂，分早晚2次温水服用，以21 d为1个周期。连续治疗4个周期。

1.5 指标检测 (1)血清肿瘤标志物，包括癌胚抗原(CEA)、细胞角质蛋白19片段(CYFRA21-1)、鳞状细癌抗原(SCC-Ag)，取患者空腹肘静脉血9 mL，1 000×g离心15 min(离心半径6 cm)，分离取血清，在-20 ℃下保存，采用酶联免疫吸附法检测，操作严格按照相关试剂盒说明书(北京健平九星生物医药科技有限公司)进行；(2)细胞免疫功能指标，包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，采用流式细胞仪检测，操作严格按照相关试剂盒说明书(常州必达科生物科技有限公司)进行；(3)IGFBP-7、LMTK-3水平，采用酶联免疫吸附法检测，操作严格按照相关试剂盒说明书(北京健平九星生物医药科技有限公司)进行；(4)KPS评分、欧洲癌症研究治疗组织研发癌症患者生存质量评定量表(EORTC QLQ-C30)[11]，前者包括体力状况、功能状况，总分0～100分，得分与生存质量呈正相关，而后者包括整体生存质量量表、功能量表、症状量表、单项测试项目，整体生存质量量表、功能量表评分越高，质量或功能越佳，症状量表、单项测试项目评分越高，对应症状越严重；(5)不良反应发生率，包括骨髓抑制[血红蛋白95～109 g/L，白细胞(3.0～3.9)×109/L，粒细胞(1.5～1.9)×109/L，血小板(75～99)×109/L，伴有瘀点为I级；血红蛋白80～94 g/L，白细胞(2.0～2.9)×109/L，粒细胞(1.0～1.4)×109/L，血小板(50～74)×109/L，轻度失血为Ⅱ级；血红蛋白65～79 g/L，白细胞(1.0～1.9)×109/L，粒细胞(0.5～0.9)×109/L，血小板(25～49)×109/L，明显失血为Ⅲ级]、胃肠道反应[恶心、短暂腹泻(<2 d)为I级；暂时性呕吐，腹泻能忍受(>2 d)为Ⅱ级；呕吐需治疗，腹泻不能忍受为Ⅲ级]、肝功能损伤[胆红素(1.26～2.5)×N，谷丙转氨酶(1.26～2.5)×N为I级；胆红素(2.6～5)×N，谷丙转氨酶(2.6～5)×N为Ⅱ级；胆红素(5.1～10)×N，谷丙转氨酶(5.1～10)×N为Ⅲ级]。

1.6 疗效评价 采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)[12]，(1)完全缓解，肿瘤完全消失，至少维持4周；(2)部分缓解，肿瘤最大直径与其最大垂直径的乘积减少50%以上，至少维持4周；(3)稳定，介于部分缓解与进展之间；(4)进展，肿瘤最大直径与其最大垂直径的乘积增加25%以上，或出现新病灶。客观缓解率=完全缓解率+部分缓解率，疾病控制率=完全缓解率+部分缓解率+稳定率。

2 结果

2.1 客观缓解率、疾病控制率 2组客观缓解率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组疾病控制率高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组客观缓解率、疾病控制率比较[例(%)，n=43]Tab.2 Comparison of objective response rates and disease control rates between the two groups[case(%),n=43]

2.2 血清肿瘤标志物 治疗后，2组CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag水平降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表3。

表3 2组血清肿瘤标志物比较Tab.3 Comparison of serum tumor markers between the two

2.3 细胞免疫功能指标 治疗后，对照组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+降低(P<0.05)，而观察组无明显变化(P>0.05)；观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 2组细胞免疫功能指标比较Tab.4 Comparison of cellular immune function indices between the two

2.4 IGFBP-7、LMTK-3水平 治疗后，2组IGFBP-7水平升高(P<0.05)，LMTK-3水平降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表5。

表5 2组IGFBP-7、LMTK-3水平比较Tab.5 Comparison of IGFBP-7 and LMTK-3 levels between the two

2.5 KPS评分、EORTC QLQ-C30评分 治疗后，2组KPS评分降低(P<0.05)，而观察组高于对照组(P<0.05)；2组整体生存质量量表、功能量表评分降低(P<0.05)，症状量表、单项测试项目评分升高(P<0.05)，而观察组前两者高于对照组(P<0.05)，后两者更低(P<0.05)，见表6。

表6 2组KPS评分、EORTC QLQ-C30评分比较Tab.6 Comparison of KPS scores and EORTC QLQ-C30 scores between the two groups

2.6 不良反应发生率 观察组骨髓抑制、胃肠道反应、乏力发生率低于对照组(P<0.05)；2组肝功能损伤发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表7。

表7 2组不良反应发生率比较[例(%)，n=43]Tab.7 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups[case(%),n=43]

3 讨论

中医认为，晚期非小细胞肺癌病机在于饮食无节、情志失常、外感六淫，致使内脏功能紊乱，毒气入内，正气损耗，又因气血瘀滞、痰湿凝集，时久则成积块，故滋补气血、滋阴补肾是其治疗关键[13-14]。CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag均为临床常见肿瘤标志物，可用于评估非小细胞肺癌化疗疗效及判断预后改善[15-16]，本研究发现，在顺铂和培美曲塞的基础上加用参赭镇气汤后可有效下调血清三者水平，疾病控制率达88.37%，其中机制可能为参赭镇气汤中党参能抑制肿瘤细胞转移，减轻肿瘤耐受性；芡实富含硒，可参与辅酶Q与辅酶A的合成，抑制过氧化物产生，抵抗致癌物质；山药多糖具有良好的抗突变活性作用，可阻断正常细胞癌变，同时顺铂和培美曲塞可抑制胸苷酸合成酶及其他多个重要的叶酸依赖性辅酶，阻断肿瘤细胞DNA复制，影响肿瘤细胞DNA、RNA合成，三者发挥协同增效作用，进一步加快肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞转移，延长生命周期。

另外，参赭镇气汤对减轻顺铂和培美曲塞所致细胞免疫功能低下具有一定积极效应，这可能是因为该方富含芡实、山药多糖、山茱萸多糖等成分，可不同程度提高T淋巴细胞增殖能力、NK细胞活性，增强网状内皮系统吞噬功能，改善特异性细胞免疫功能。此外，治疗2、4个周期后IGFBP-7、LMTK-3优于治疗前，其中联合用药后IGFBP-7高于仅用顺铂和培美曲塞后，LMTK-3更低，其中IGFBP-7与肺癌发生存在负相关性，可通过竞争性抑制IGF-1与其受体互相结合，参与细胞增殖、肿瘤血管构建及肿瘤侵袭等过程[17]；LMTK-3可催化蛋白质磷酸化，在众多细胞信号通路传导及细胞增殖、分化、转移等过程中扮演重要角色[18]，其机制可能为参赭镇气汤能诱导细胞凋亡，阻断肿瘤新生血管生成，选择性抑制肿瘤细胞浸润与黏附，从而达到抑制肿瘤转移的目的。另外，联合用药可有效降低骨髓抑制、胃肠道反应、乏力发生率，提高生存质量。

综上所述，参赭镇气汤联合顺铂和培美曲塞可降低晚期非小细胞肺癌患者血清肿瘤标志物水平，调节细胞免疫功能，改善IGFBP-7、LMTK-3水平，提高疾病控制率，提高安全性和生存质量。