高尿酸对2型糖尿病患者肾小管相关指标的影响

高 运 张 苗 李传艳 于 洋 张淑霞 林绍志

山东省潍坊内分泌与代谢病医院内科，山东临朐 262600

随着人们生活水平的提高以及饮食结构、生活方式的改变,2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）等代谢性疾病的发病率明显升高。据统计，我国成年人T2DM的患病率高达10.4%[1]，而近40%的患者合并糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD），是终末期肾病的主要原因之一[2]，因此，如何早期发现DKD 对延缓其进展至关重要。有研究表明，约25%的T2DM 患者合并HUA[3-4]，且基线的尿酸水平增高是发生DKD的独立危险因素之一。因此，探讨HUA 与糖尿病患者肾脏损伤之间的关系，为临床中寻找有效的预防措施，以减少DKD 导致的功能损害。既往研究多着眼于HUA 对T2DM 患者肾小球滤过功能的影响，而对肾小管损伤研究较少，本研究选取在潍坊内分泌与代谢病医院住院的100 例符合标准的T2DM 患者作为研究对象，通过分析伴或不伴高尿酸T2DM 患者的尿肾小管相关指标的差异，以期了解HUA 对T2DM 患者肾小管损伤的影响，为DKD 的早期预防提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年6月至2021年5月在潍坊内分泌与代谢病医院住院的100 例符合标准的T2DM 患者作为研究对象，依据血尿酸水平分为高尿酸组（n=50）及正常尿酸组（n=50）。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究已通过潍坊内分泌与代谢病医院医学伦理委员会批准，所有参与研究者均充分告知并签署书面知情同意书。

表1 两组患者一般资料的比较（±s）

表1 两组患者一般资料的比较（±s）

注 HbA1c：糖化血红蛋白；1 mmHg=0.133 kPa

组别年龄（岁） 病程（年） 血压（mmHg）性别（例）男 女血糖（mmol/L）高尿酸组（n=50）正常尿酸组（n=50）t 值P 值28 33 22 17 1.051 0.305 63.84±7.22 60.70±9.49 1.862 0.066 5.21±2.30 5.43±2.46 0.472 0.638 121.00±7.62 123.00±8.68 1.224 0.224 7.98±1.12 8.52±1.57 1.969 0.052 HbA1c（%）7.66±1.08 8.07±1.51 1.546 0.126血肌酐（μmol/L）74.20±9.15 70.61±9.69 1.905 0.060尿微量白蛋白/肌酐（mg/g）10.46±5.50 8.79±5.36 1.539 0.127

纳入标准：①患者均符合T2DM 的诊断标准，即典型糖尿病症状+随机血糖≥11.1 mmol/L 或空腹血糖≥7.0 mmol/L 或葡萄糖负荷后2 h 血糖≥11.1 mmol/L；②患者均符合HUA 的诊断标准，即男性及绝经后妇女＞416 μmol/L，绝经前妇女血尿酸＞357 μmol/L；③患者的肾小球滤过率＞90 ml/（min·1.73 m2）；④患者的尿微量白蛋白/肌酐＜30 mg/g。

排除标准：①肝脏或肾脏功能异常者；②高血压患者；③既往应用中药（如含马兜铃酸药物关木通、广防己等）、抗生素、重金属如（铅、镉、砷等）引起急慢性肾小管-间质性肾炎的患者；④既往有痛风病史的患者；⑤患者2 周内服用影响尿酸代谢和清除的药物。

1.2 方法

两组患者均测血压，抽取空腹静脉血测定血糖、血脂、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、血肌酐、血尿酸。

两组患者分别留取随机尿液10 ml（中段），盛于Ep 管内，做好标记，放置在-20℃冰箱备用。收集好的尿标本应用CX-600 全自动生化分析仪（迪瑞医疗），采用免疫比浊法进行尿β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、视黄醇结合蛋白（retinol-binding protein，RBP）、N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-Dglucosidase，NAG）、尿酸浓度测定，尿β2-MG、RBP、NAG、尿酸检测结果均以相同尿液标本的尿肌酐（urine creatinine，UCr）值进行校正。患者禁水12 h 后留取尿液标本，测定尿标本中渗透压（osmotic pressure，UOSM）水平。

1.3 观察指标及评价标准

观察比较两组患者的尿β2-MG、RBP、NAG、尿酸等肾小管损伤指标，测定尿标本中UOSM 水平。尿β2-MG、RBP、NAG、尿酸、UCr 采用免疫比浊法，仪器采用CX-600 全自动生化分析仪（迪瑞医疗），试剂均由迪瑞医疗科技股份有限公司提供。尿UOSM 采用FM-8 全自动冰点渗透压计（上海医科大学医疗设备厂）进行测定。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义，P＜0.01为差异有显著统计学意义。

2 结果

高尿酸组患者的尿β2-MG、RBP 高于正常尿酸组，差异有显著统计学意义（P＜0.01）；高尿酸组患者的尿NAG、尿酸均高于正常尿酸组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的尿UOSM 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患者肾小管损伤相关指标变化的比较（±s）

表2 两组患者肾小管损伤相关指标变化的比较（±s）

注 β2-MG：尿β2 微球蛋白；RBP：视黄醇结合蛋白；NAG：N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶；UOSM：渗透压

组别 β2-MG（mg/g） RBP（mg/g） NAG（mg/g） 尿酸（mg/g） UOSM[mOsm/（kg·H2O）]高尿酸组（n=50）正常尿酸组（n=50）t 值P 值0.42±0.06 0.39±0.05 2.716 0.008 0.33±0.13 0.26±0.11 2.907 0.005 10.32±4.96 8.53±2.06 2.362 0.021 0.39±0.06 0.35±0.09 2.576 0.012 696.49±185.55 646.51±196.79 1.335 0.185

3 讨论

目前将HUA 定义为正常嘌呤饮食情况下血清尿酸水平男性＞416 μmol/L（7 mg/dl），女性＞357 μmol/L（6 mg/dl）。随着经济的快速发展、生活水平的提高、饮食结构的改变，我国HUA 的患病率在10%以上。HUA 的发生通常与高嘌呤饮食、过量饮酒、高血压、高血糖、高脂血症以及肥胖等因素密切相关[5]。HUA加重了T2DM 患者的代谢紊乱及胰岛素抵抗[6]。既往研究多着眼于HUA 对T2DM 患者肾小球滤过功能的研究，但临床上发现，有多达1/3 的DKD 患者尿微量白蛋白呈阴性但肾功能进行性恶化，可见白蛋白尿不足以预测DKD 的发生和进展，为了寻找原因，人们把研究方向转向了肾小管[7]。肾小管可能在引起DKD的早期发病机制中充当引发剂，肾小管损伤或早于肾小球病变。本研究选取无DKD（尿微量白蛋白/肌酐＜30 mg/g）、伴HUA 的T2DM 患者，通过分析伴或不伴高尿酸患者的尿肾小管相关指标的差异，探讨高尿酸对肾小管的影响，期望为DKD 的早期预防提供帮助。

肾小管由近端肾小管和远端肾小管组成。近端肾小管强大的重吸收功能得益于细胞管腔面富有刷状缘，使表面积变大，以利于重吸收。肾小管细胞由于富有代谢旺盛的线粒体、溶酶体等细胞器，且其对能量需求大，因此其亦极易受损伤[8]。近端肾小管在肾小球滤过液、肾小管周围毛细血管、间质中，可能会受到多种潜在的破坏性物质的伤害，触发促炎和促纤维化反应，引起组织损伤。

尿酸是人体嘌呤代谢的终产物，正常人体每天的尿酸清除量约为700 mg，其中大多数以尿酸盐的形式，通过肾脏排泄，少数经消化道排除。尿酸的相对分子质量很小，可由肾小球滤过，但约有99%的尿酸在近端小管起始部被重吸收，后于近端肾小管的中间区域被再分泌，近端肾小管末端处的上皮细胞会再次将其重吸收，最终约有10%的尿酸在远端肾小管处分泌，从而伴随尿液排出体外。血尿酸水平的升高可能会导致大量尿酸盐经由肾小球滤出进入原尿中，并影响近端肾小管的重吸收功能，导致大量尿酸不能被重吸收而随尿液排出体外。

长期的尿酸代谢紊乱，可以累及骨和关节引起痛风，亦在高血压、心房颤动、心力衰竭、冠心病和心血管死亡等心血管疾病的发生中发挥作用，而且也是肾脏疾病发生和发展的独立危险因素[9-10]。有研究证实，HUA 每升高60 μmol/L，肾脏病发生的风险增加71%，肾功能恶化的风险增加14%。血尿酸＞536 μmol/L 时，新发肾脏疾病的风险增加3 倍[11]。HUA 不仅加重肾小球损伤，也已成为肾小管间质损害的独立危险因素。一项logistic 回归分析结果提示，HUA 是肾小管标志物异常升高的相关影响因素（OR=0.992，P＜0.05）[12]。

β2-MG 起源于人体间质，上皮细胞和造血系统的正常细胞均能合成。每日合成、释放的β2-MG 含量相对稳定，饮食、性别、年龄等因素对其影响甚微[13]。正常人体血液中循环的β2-MG 浓度很低，作为一种小分子球蛋白，它可以被肾小球滤过，约99.9%的β2-MG 被近端小管上皮细胞重吸收，分解为终产物氨基酸后再次进入血液循环被机体利用，只有0.1%的β2-MG 从尿液中排出[14]。由于只有近端小管上皮细胞重吸收并分解β2-MG，β2-MG 升高是肾近端小管重吸收功能受损的灵敏指标[15]。RBP 是一种单一肽链的低分子量蛋白，分子量约为21 kD，能被肾小球自由滤过，并在近端小管几乎全部被重吸收，只有极少量从尿液中排出。当肾近端小管受损时，由于肾小管重吸收功能下降，尿中含量可增加，故RBP 亦可作为肾近端小管重吸收功能损伤的敏感标志物[16]。NAG 是一种高分子量的溶酶体中的酸性水解酶，分子量大，约为130 kD，不能通过肾小球滤过屏障，通常为肾小管上皮细胞通过胞吐的方式向尿中分泌，尿中含量极低，含量相对稳定。当肾小管上皮细胞出现变形、坏死时，近端小管上皮细胞刷状缘合成并分泌NAG 增多，因此，尿NAG 水平与近端小管上皮损伤密切相关，有较高的敏感性和特异性[17]。

本研究结果显示，高尿酸组患者的尿β2-MG、RBP 高于正常尿酸组，差异有统计学意义（P＜0.01）；高尿酸组患者的尿NAG、尿酸均高于正常尿酸组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示HUA 对T2DM 患者的近端小管有损伤，特别对近端小管的重吸收功能损伤明显。

UOSM 是经肾排泄到尿液中全部溶质微粒的总量，反映单位容积尿中溶质分子和离子的颗粒数，它代表尿液中溶质的质点数量，与质点的种类，大小及所带的电荷无关，是对肾脏的浓缩和稀释功能的客观反映，是肾小管稀释和浓缩功能可靠指标[18]。本研究结果显示，两组患者的尿UOSM 比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示HUA 可能对远端小管的浓缩稀释功能影响不大。

HUA 可导致T2DM 患者近端小管的损伤，特别对近端小管的重吸收功能损伤明显，而对远端肾小管浓缩稀释功能影响不大。因此，临床中应重视糖尿病患者的血尿酸水平，早期干预治疗，以保护肾小管，延缓DKD 进展，降低终末期肾病的发病率。