肺癌遗传易感性与趋化因子家族关系的研究进展

杨声灼，唐启亚（通信作者）

（贺州市人民医院呼吸与危重症医学科二病区 广西 贺州 542800）

近年来，我国肺癌发病率逐年上升，年增长率高达27%。同时，该疾病具有较高的致死率，中晚期肺癌患者大都无法治愈。通过探索对肺癌遗传易感性有意义的生物标志，可以筛选出肺癌高危人群，以寻求高效的预防措施，降低肺癌发病率和致死率。肺癌的发生发展过程中有多种因子参与，包括趋化因子、细胞因子、生长因子等。其中，趋化因子是一种在基质细胞和肿瘤细胞中表达的具有趋化潜能的细胞因子，它们及其受体共同参与调节肿瘤的生长和转移，同时影响肿瘤新生血管、肿瘤细胞的增殖、侵袭和凋亡等方面。本文就趋化因子与肺癌遗传易感性之间的关系进行综述。

1.趋化因子及其受体概述

趋化因子是人体在防御和清除异物时，发挥使免疫细胞定向趋化功能的一类物质。该因子是一种小分子家族蛋白，因其定向细胞趋化作用而得名，趋化因子由多细胞产生，通过与G 蛋白偶联受体相互作用来发挥其生物学效应。趋化因子根据N 端半胱氨酸残基排序被分为4 个主要亚家族：CC、C、CXC、CX3C。趋化因子分子量很小，8 ～10 kDa，且所有趋化因子之间具有基因和氨基酸序列同源性，其构成有20%～50%是相同的。趋化因子的作用主要是诱导细胞定向移动，使被吸引细胞迁移至趋化因子源处，以白细胞沿浓度梯度运动为典型。部分趋化因子能够监控免疫细胞趋化，如将淋巴细胞诱导至淋巴结，且在淋巴结中与抗原提呈细胞相互作用，以监视病原体入侵。此外，趋化因子还能刺激血管新生，应对细菌和病毒感染等。趋化因子受体是在白细胞表面发现的G 蛋白偶联受体，其构成为约含350 个氨基酸的单一多肽链。到目前为止，一共发现了19 种不同受体，根据其结合的趋化因子亚家族，将其分为CCR、CR、CXCR、CX3CR。它们具有相似的结构特征，如大小相似、具有酸性N 端和7 个螺旋跨膜结构域等。这些受体C 端被G 蛋白激活后，能够形成胞内信号传导通路，而N端决定了其配体结合的特异性。趋化因子受体与G 蛋白结合后，激活G 蛋白，进一步激活磷脂酶C 激活。磷脂酶C 能够促使第二信使分子肌醇三磷酸和二酰基甘油的产生，从而引起多种信号级联反应的发生，使趋化、脱颗粒以及整合素活性改变，建立细胞内信号通路。

2.肺癌及其遗传易感性

据世界卫生组织2018 年统计报告显示，肺癌已发展为恶性肿瘤发病率和病死率最高的癌种，在我国，肺癌的发病率和病死率位居第1。根据组织学，肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中以非小细胞肺癌为主，占所有确诊肺癌的85%左右。该恶性肿瘤目前的治疗手段主要是通过放疗、化疗、手术切除、靶向治疗和免疫治疗等。随着医疗水平的提升，肺癌治疗愈发趋向精准化，但是其疗效仍然不够理想，复发率也居高不下。因此，寻找一种能够有效筛选肺癌高危人群的方法，对控制该疾病发病率和病死率具有重要意义。长期以来，肺癌都被看作一种完全由外界环境影响而发生的恶性肿瘤疾病，吸烟是该疾病最主要的致病因素。然而，通过调查可知，吸烟人群中仅有少数人会患肺癌，并且在肺癌患者中，也有10%～15%并无吸烟史。由此可知，不同个体间对肺癌的易感性程度不同，这显示出了肺癌的遗传易感性。

3.趋化因子及其受体与肺癌发展的关系

恶性肿瘤发生过程复杂，有研究表明，肺癌的整个动态过程中均存在趋化因子的表达。趋化因子存在于肿瘤微环境中，其能够使细胞定向移动，并协同趋化因子受体以自分泌和旁分泌形式，直接和间接参与肿瘤生长、发展、转移过程。

3.1 趋化因子及其受体与肺癌新生血管和肿瘤细胞凋亡的关系

血管为细胞的生长和增殖提供了能量和养分，在肿瘤的发展过程中，癌组织内以及癌组织周边血管发挥了关键性作用，为肺癌增殖和转移提供了良好的环境。趋化因子对肿瘤血管的生成具有调节作用，它们可以通过表达的改变来形成异常的新生血管，其作用机制为：（1）使血管生长因子的表达水平上升。（2）趋化因子结合内皮细胞表面受体，诱导新生血管的形成。在CXC亚家族中，肿瘤细胞能够上调CXCL12，促进其与相应受体CXCR4 相互作用，促进内皮细胞迁移，刺激血管生成。在肺癌中，CXCL8 与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）通过协同作用，能够促进血管生成，增加微血管密度。CXCL5 在肺癌中能够通过信号通路将CREB 转录因子激活，从而调控血管生长。

也有部分趋化因子对肿瘤血管的生成产生抑制作用，如在CXCL9 过表达模型中，肿瘤血管的生成明显被抑制，也进一步抑制了肿瘤的发展。细胞程序性死亡被称为凋亡，其能使肿瘤细胞无限生长状态被打破。有研究表明，CXCL12/CXCR4 信号能够刺激促肿瘤巨噬细胞极化来抑制肿瘤细胞的凋亡，当CXCR4 被阻断，促肿瘤型巨噬细胞会向抑肿瘤型转化，从而达到抑制肿瘤进一步发展的作用。CCR7 上调能够使A549 细胞凋亡被抑制，CCL25-CCR9 通过相互作用激活PI3K/Akt 通路，上调抗凋亡蛋白，下调凋亡蛋白，从而导致肿瘤发展。

3.2 趋化因子及其受体与肺癌的侵袭和转移

近年来，随着医疗水平提升和仪器的不断精细化，肺癌诊断水平和治疗效果都取得了很大进步，但是由于肺癌症状在早期不明显，而肺癌细胞又具有高度侵袭性，导致大部分患者确诊时疾病已发展到晚期。有研究发现，RNAi 沉默CXCR6 基因表达对A549 细胞的侵袭能力有明显抑制作用。CXCR6 和CXCR16 在肺腺癌患者血清中表达水平明显高于在肺鳞癌，而肺腺癌细胞迁移和侵袭能力明显强于肺鳞癌，提示CXCR6 和CXCR16 在肺癌中的表达对肿瘤迁移和侵袭性的决定性作用。外源性CXCL16能够增强A549、H292 和95D 细胞的体外侵袭能力，下调CXCL16 及其受体能够对A549、H292 和95D 细胞活性以及侵袭性产生明显抑制作用。CCL18 可以通过与其受体Nir1 进行结合和调节RAC1 的活性来调控肺癌细胞的迁移、侵袭。恶性肿瘤的转移是一个多基因参与的复杂过程，具有高度有序的性质。多种研究证明，中性粒细胞中存在的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶对癌细胞转移有明显促进作用，而CXCL1 对细胞外陷和中性粒细胞的浸润具有重要调节作用。CCL21 及其受体CCR7 相互作用能够激活肿瘤细胞的上皮组织-间充质转化（EMT），并且通过与其发生反应而影响肺癌的转移。此外，多项研究证明CXCL12-CXCR4 轴也参与了肺癌的转移，其作用机制为：（1）CXCR4 激活ERK 信号通路后，CXCL12 激活Ikka/b 和NF-κB，从而使整合素也被激活，进而使肺癌细胞迁移率增加。（2）CXCR4 能够提升细胞基质金属蛋白酶表达水平，进而发挥其对于肺癌细胞迁移的调控作用。

3.3 趋化因子及其受体对肺癌的诊断、预后和治疗的意义

分子生物学、细胞形态学和细胞遗传学、影像学以及血清标志物对肺癌诊断具有重要意义，趋化因子及其受体的表达对肺癌的诊断也存在价值。（1）CXCL4 等趋化因子对肺癌的诊断比CEA、CA125 等血清标志物具有更高价值。对于肺癌患者的预后，CXCR4 的表达与淋巴结转移、肿瘤分期和生存期存在相关性，由此可以推测，CXCR4 可能成为肺癌预后的一种新标志物。（2）CXCR2的表达与肺癌的无复发生存期和总生存期具有密切联系。针对肺癌治疗，一种新型药品——CXCR4 拮抗剂AMD3100被应用于肺癌的化疗预处理，该药品可以预防细胞抗药性。（3）CCR2 拮抗剂被看作肺癌治疗的潜在药物。然而，在这些药物为肺癌治疗发挥作用的同时，它们对人体也会产生一定程度的毒副作用。因此需要对此进行更加深入的探索。

4.总结与展望

趋化因子家族比较庞大，各因子之间关系错综复杂，其与肺癌发病和发展之间的关系也不尽相同。但是，从过往研究中可以了解到，趋化因子与受体通过形成复杂的网络系统，直接或间接参与肿瘤的发生发展过程，其通过募集免疫细胞，形成抑制免疫反应或促进免疫反应的肿瘤微环境，进而影响肿瘤生长和转移等过程。由于趋化因子种类较为繁杂，目前研究尚未将所有趋化因子与肺癌遗传易感性之间的关系明确阐释，趋化因子家族与肺癌遗传易感性之间的关系还需进一步探讨研究，为肺癌的预防、诊断、预后和治疗提供新的思路。