双长效支气管扩张剂在慢性阻塞性肺疾病稳定期的应用效果

彭 雪

江苏省宿迁市中医院老年病科，江苏宿迁 223800

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种非常常见的呼吸系统疾病，其主要特征是气管不完全可逆的气流限制。吸入型长效支气管扩张剂主要包括长效抗胆碱能药物（long-acting muscarine anticholinergic，LAMA）和长效β受体激动剂（long acting β-agonist，LABA）。噻托溴铵是世界上第一个上市的LAMA，国内外诊治指南推荐作为稳定期COPD 的核心治疗药物。乌美溴铵维兰特罗是新上市的双支气管扩张剂（LAMA+LABA），是COPD 患者治疗中常用的维持治疗药物。与单独使用比较，LAMA 和LABA 联合使用可进一步扩张支气管，改善气流受限症状。本研究主要探讨了双长效支气管扩张剂乌美溴铵维兰特罗治疗对稳定期COPD 的可溶性晚期糖基化终产物受体（soluble receptor of advanced glycation end-products，sRAGE）、C1q 肿瘤坏死因子相关蛋白9（C1q-tumor necrosis factor-related protein-9，CTRP9） 的影响，旨在为临床COPD 的治疗提供新方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2021年3月宿迁市中医院收治的78 例COPD 稳定期患者，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组各39 例。对照组中，男22例，女17 例；年龄60～85 岁，平均（70.23±7.14）岁；病程2～10年，平均（8.17±3.06）年。观察组中，男21 例，女18 例；年龄60～85 岁，平均（70.02±7.06）岁；病程2～10年，平均（8.12±3.01）年。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①符合COPD 诊断标准，且处于稳定期；②一秒用力呼气容积/用力肺活量的比值（percentage of forced expiratory volume in first second to force vital capacity，FEV%）为30%～70%；③临床资料完整。排除标准：①合并肺结核、哮喘、过敏性鼻炎等；②长时间使用糖皮质激素、支气管扩张药物；③合并感染性、肝肾疾病或恶性肿瘤；④难以配合治疗；⑤对本研究药物过敏。所有患者及其家属均知情同意，本研究经医院医学伦理委员会审核批准（批号：201801202）。

1.2 方法

两组患者均给予祛痰、平喘、抗感染等常规治疗，并按需给予硫酸沙丁胺醇溶液（大佛药业股份有限公司，国药准字H20000348，生产批号：2018110324，规格：0.1 g∶20 ml）治疗，每次0.1～0.2 mg，每6 小时用药1 次；若患者在治疗15 d 后症状及体征仍未改善，则适当调整沙丁胺醇剂量，每次0.1 mg，每4 小时用药1 次。基于此，对照组患者给予噻托溴铵吸入粉雾剂（南昌弘益药业有限公司，国药准字H20130110，生产批号：2019092336，规格：18 μg×10 粒）治疗，每晚睡前1 次，每次18 μg。观察组患者给予乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂[商品名称：欧乐欣，英国Glaxo Operations UK Ltd，注册证号H20180005，生产批号：2019122324，规格：（62.5 μg+25 μg）×30 吸]，1 吸/d。两组患者均连续治疗半年。

1.3 观察指标及评价标准

①分别于治疗前后检测两组患者的血清肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-8、IL-10 水平。检测方法：清晨空腹抽取5 ml 静脉血送检，3000 r/min，离心半径10 cm，离心10 min，分离血清，采用ELISA 检测，试剂盒购自齐一生物科技（上海）有限公司。②比较两组患者治疗前后的肺功能指标。使用肺功能仪（四川思科达科技有限公司）测量一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）和呼气流量峰值（peak expiratory flow rate，PEF）。③分别采集两组治疗前后的空腹静脉血5 ml，3000 r/min，离心半径10 cm，离心10 min，取上层清液，置于-80℃冰箱中保存。采用ELISA 法测定两组血清中CTRP-9、sRAGE 水平。④观察两组患者的不良反应发生情况，主要观察轻度口干的发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后炎症因子水平的比较

两组治疗前TNF-α、IL-8、IL-10 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组的TNF-α、IL-8、低于治疗前，且观察组低于对照组，两组的IL-10 高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后炎症因子水平的比较（±s）

2.2 两组患者治疗前后肺功能指标的比较

两组治疗前FEV、FVC、PEF 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组的FEV、FVC、PEF 高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后肺功能指标的比较（±s）

2.3 两组患者治疗前后血清CTRP-9、sRAGE 水平的比较

两组治疗前血清CTRP-9、sRAGE 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组的CTRP-9 低于治疗前，sRAGE 高于治疗前，且观察组治疗后的CTRP-9低于对照组，sRAGE 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后血清CTRP-9、sRAGE 水平的比较（pg/ml，±s）

2.4 两组患者不良反应发生情况的比较

两组患者均未发生严重不良反应，其中对照组发生轻度口干2 例（5.13%），观察组发生轻度口干3 例（7.69%），两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ=0.271，P=0.631）。

3 讨论

数据显示，全世界约有500 万人因COPD 致残，约有100 万人因COPD 死亡，对人类的生命安全和健康构成非常严重的威胁。目前，COPD 的临床发病机制尚不清楚。有研究认为COPD 的病因通常与气道或肺对有毒气体等产生的慢性炎症反应持续增强有关。过去使用吸氧、止咳、抗感染等对症治疗，但治疗效果并不显著，因此，找到安全有效的治疗方法对于降低COPD 患者的死亡率具有十分重要的临床意义。

噻托溴铵可抑制支气管平滑肌收缩，扩张支气管，但疗效仍不能达到预期效果。噻托溴铵作为一种LAMA，可选择性抑制气道M和M受体，收缩支气管平滑肌，促进支气管扩张，改善患者肺功能，缓解气道痉挛。乌美溴铵维兰特罗是COPD 患者常用的维持治疗药物，其具有双重功效，可有效改善患者的临床症状。其有长效支气管扩张作用，可改善患者的呼吸紊乱和血气指标。

本研究结果显示，观察组治疗后TNF-α、IL-8、IL-10 水平均高于对照组，观察组治疗后FEV、FVC、PEF 均高于对照组（P＜0.05），提示乌美溴铵维兰特罗治疗COPD 稳定期患者，可产生双重效果，能减少气道炎症因子释放，抑制气道高反应性，改善肺功能。Ray 等对关于COPD 患者的七项≥12 周的临床试验进行回顾性分析，研究乌美溴铵维兰特罗与噻托溴铵治疗COPD 患者的疗效，观察第28 天不同年龄患者中，吸入前者比吸入后者在提高FEV方面均有所提升。在Kerwin 等的研究中，与对照组用药相比，乌美溴铵维兰特罗在治疗COPD 患者中FEV有所提升，肺功能得到明显改善。上述研究结果与本研究结果基本一致。本研究结果还显示，两组不良反应发生率比较无统计学意义（P＞0.05）。提示与单效药比较，双长效支气管扩张剂乌美溴铵维兰特罗的安全性较高。本研究结果显示，观察组治疗后CTRP-9 低于对照组，sRAGE 水平高于对照组（P＜0.05），提示乌美溴铵维兰特罗可降低稳定期COPD 患者的血清CTRP-9水平，提高其血清sRAGE 水平，从而达到改善患者疾病症状的目的。有研究报道，CTRP-9 能促进炎症细胞的迁移和活化，促进血管平滑肌细胞的增殖。由于COPD 患者存在肺循环炎症反应和线粒体功能障碍，因此可以得出结论，此类患者血清CTRP-9 水平升高可能是由于线粒体功能障碍情况下分泌增加，从而参与COPD 的炎症反应，与本研究结果基本一致。sRAGE 作为RAGE 的诱饵受体因子，其表达水平降低，尤其是血清sRAGE 的表达水平降低，反映了COPD 防御机制的被削弱，一定程度上参与了COPD的病变过程。其可能是COPD 病变过程中的一个重要保护性因素。

综上所述，双长效支气管扩张剂乌美溴铵维兰特罗治疗可减少COPD 稳定期患者的炎症因子释放，改善肺功能，安全性高，同时还能降低患者的血清CTRP-9 水平，提高其血清sRAGE 水平，改善疾病症状。本研究由于样本量较少可能存在一定的不足之处，寄希望日后增大样本量进行更加深入的研究以验证。