170例药物性肝损伤患者临床特征分析

赵娇 肖丽

药物性肝损伤DILI是导致肝损伤的常见因素，可表现为急性和慢性肝病的所有特征，由于缺乏客观的有诊断意义的检查方法以及发病率低，确诊DILI往往较困难[1]。中国的DILI发病率约为24/10万[2]。亚太、美国和欧洲指南推荐使用Roussel Uclaf因果关系评估(RUCAM)量表评估药物与肝损伤的因果关系[1,3,4]。本研究回顾性分析170例DILI患者的临床特征，以期提高对DILI的认识，帮助临床工作人员管理DILI患者的药物使用。

资料与方法

一、研究对象

2015年7月至2020年7月泰州市人民医院收治的DILI患者170例，RUCAM量表评分均≥6分。同时选取健康体检者50名，做为健康对照组。

排除标准：①重叠肝炎病毒感染；②合并艾滋病病毒、EB病毒、巨细胞病毒感染；③合并其他慢性肝病：如自身免疫性肝病、酒精性肝病、遗传代谢性肝病等；④用药前因合并基础疾病存在肝功能异常患者，如甲状腺功能亢进症、心功能不全等。

诊断标准符合2021年《药物性肝损伤：亚太肝病学会共识指南》，依据R值将急性DILI分组：R≥5提示肝细胞损伤型，R≤2提示胆汁淤积型，2

二、研究方法

收集DILI患者年龄、性别、职业、吸烟史、饮酒史、家族史、基础疾病史、用药史，以及实验室指标：TBil、ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)；病因学检查：抗-HAV-IgM、抗-HEV-IgM、抗-HEV-IgG、抗-HIV、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、肝病自身抗体、IgM、IgA、IgG、甲状腺功能等。腹部B超或CT或MRI来排除胆道梗阻性疾病。

肝病理组织学检查：行肝穿刺活检的患者于术前签署知情同意书，在穿刺前嘱其排尿，平卧位，监测生命体征，在B超引导下选择穿刺点，采用TSK 16 G肝穿刺针于呼气末进针穿刺，标本至少包含8个完整的汇管区。

三、统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行分析。计数资料以例数(%)表示，组间比较用χ2检验或Fisher确切概率法，非正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，组间比较采用非参数Kruskal-WallisH检验。单因素和多因素logistic分析DILI的风险因素。ROC曲线下面积(AUC)分析相关指标的敏感度、特异度以及cut-off值。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料分析

发病率较高的职业以农民52例(30.59%)和职员50例(29.41%)为主。合并其他疾病包括高血压19例、肺结核7例、冠心病1例、2型糖尿病6例、甲状腺功能减退2例、高脂血症1例、血小板减少症3例、白血病2例。170例DILI患者年龄为(46.7±13.5)岁，男性45例，女性125例，年龄≤20岁6例(3.5%)，21～40岁40例(23.5%)，41～60岁94例(55.3%)，年龄≥60岁30例(17.7%)。

根据患者入院时临床生化指标计算R值，170例患者中肝细胞损伤型118例(69.41%)，胆汁淤积型29例(17.06%)，混合型23例(13.53%)。年龄和职业分布差异有统计学意义。3种临床分型患者的一般资料比较见表1。

表1 不同临床分型DILI患者一般资料比较[例(%)]

二、导致肝损伤的可疑药物

170例患者服用中草药(何首乌、雷公藤、土三七、三七、鱼腥草、蒲公英、黑骨藤、癞宝草等)和膳食补充剂(减肥代餐剂、酵素、维生素复合剂、减肥剂)102例(60.0%)，服用抗菌药物28例(16.5%)，服用非甾体抗炎药14例(8.2%)，服用降压药8例(4.7%)，服用降血脂药6例(3.5%)，服用抗结核药3例(1.8%)，服用激素3例(1.8%)，服用免疫抑制剂2例(1.2%)，服用降糖药2例(1.2%)，服用甲状腺药1例(0.6%)，服用精神药物1例(0.6%)。

三、各组研究对象肝功能指标比较

将3种临床分型组与健康组进行Kruskal-WallisH检验。4组ALT、AST、ALP、GGT、TBil、TP比较差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 DILI各临床分型患者与健康组肝功能指标比较[M(P25,P75)]

将上述差异有统计学意义的指标纳入多元logistic回归分析，以健康组为参照。结果显示，3组临床分型的ALT与健康组差异有统计学意义(P<0.05)，肝细胞损伤型、胆汁淤积型组的ALP与健康组差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同临床分型肝功能指标的多元logistic回归分析

四、ALT、ALP和ALT+ALP诊断肝细胞损伤型和胆汁淤积型DILI的价值

ALT、ALT+ALP诊断肝细胞损伤型DILI的价值均大于ALP，见表4。ALP、ALP+ALT诊断胆汁淤积型DILI的价值均大于ALT，表5。

表4 ALT、ALP及ALT+ALP诊断肝细胞损伤型DILI的敏感性和特异性

表5 ALT、ALP及ALT+ALP诊断胆汁淤积型DILI的敏感度和特异度

五、肝病理组织学分析

170例患者中有18例进行了肝活组织检查，结果点灶状坏死11例、桥接坏死5例、汇管区淋巴细胞/浆细胞/中性粒细胞浸润15例、纤维组织增生9例、水样变/气球样变13例、脂肪变性6例、肝细胞内淤胆/胆栓形成5例、玫瑰花结1例。

六、DILI危险因素分析

二元logistic单因素分析DILI组和健康组的年龄、性别、职业、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病等，结果差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表6。二元logistic多因素分析结果显示，只有年龄、饮酒、合并糖尿病为DILI发生的危险因素，见表7。

表6 单因素二元Logistic分析的DILI危险因素

表7 多因素logistic回归分析DILI的危险因素

七、治疗与预后

停用可疑药物并予以保肝治疗后，大部分患者预后良好，有5例患者接受了人工肝支持治疗，其中3例存活，2例死亡患者服用了自行装入胶囊中的土三七粉，每日服用，时间大于1个月。

讨 论

本研究中男女比例为1∶2.78，这一结果与相关文献报道一致，DILI导致暴发性肝衰竭的绝大多数是女性，女性也是药物引起急性肝损伤的独立危险因素[2,5]。因此，在接诊女性肝损伤患者时应该仔细询问药物使用史。本研究中DILI好发人群以中年为主，这可能与中年人用药需求增加、个体代谢紊乱、免疫调节功能下降等有关[6]。此外，60岁以上患者胆汁淤积型DILI发生率高于肝细胞损伤型和混合型，这可能与老年患者肝血流量减少，肝脏代谢、解毒能力下降、肾脏功能受损有关[5]。本组170例患者中有102例使用过中草药和膳食补充剂，其次是抗菌药物，与相关文献报道一致[7-10]。

本研究发现ALT、ALP对肝细胞损伤型、胆汁淤积型DILI具有较好的鉴别价值。但是，ALT和ALP不只存在于肝细胞中，在胰腺炎、肾疾病、胃肠疾病、骨疾病中也会升高。近几年，有文献报道了新的DILI生物标志物，比如高迁移率族蛋白B1、谷氨酸脱氢酶、细胞角蛋白 K18和miR-122，这些指标有望成为肝脏特异性候选生物标志物[11]。

肝活组织检查可支持临床疑似DILI的诊断，提供疾病严重程度的重要信息，也有助于排除需要进行鉴别的其他肝损伤病因。本研究中18例患者的病理改变主要包括肝细胞水样及气球样变性、点灶状及桥接坏死，淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润，胆汁淤积、胆栓形成及肝细胞的花环排列等表现，与文献报道相似[12]。但是本研究中临床分型和病理分型之间的一致性并不理想(K值=0.04)；由“R值”所得的肝细胞损伤型DILI患者显著多于胆汁淤积型和混合型，这与已报道的文献一致[13]。而病理分型中混合型患者明显多于肝细胞型和胆汁淤积型。因此，由R值所得的临床分型并不一定能准确反映肝细胞损伤的严重程度。2021年美国胃肠病学会的相关指南提出，依据肝活检进行确诊的DILI比例较低，肝活检通常作为常规检查的补充，可提示其他诊断或排除竞争性病因，而非揭示教科书级的典型DILI病理学表现[3]。本研究结果也可能与纳入的病理资料较少有关，后续如果进一步研究临床分型和病理分型之间的关系，需要更多的病理资料。

文献报道，2型糖尿病、超重和大量饮酒可能会导致服用甲氨蝶呤者增加肝纤维化/肝硬化的风险[14,15]。有研究显示，重度饮酒者的ALT显著高于不饮酒者，但重度饮酒者与不饮酒者之间的肝脏相关死亡或肝移植差异无统计学意义[16]。本研究对DILI危险因素分析显示，年龄≥40岁、饮酒和糖尿病是DILI发生的独立危险因素。

综上，DILI患者发病年龄多在41～60岁，女性居多，服用中草药和膳食补充剂是DILI的主要致病因素，肝细胞损伤型是DILI的主要临床分型。肝活检有助于诊断，但并非DILI的必要诊断方法。因此在临床工作中，加强对患者宣教，戒酒，尽量避免不需服用的药品尤其是中草药及保健品。