糖友不仅要关注血糖，还要关注体重

周颋

2型糖尿病的病因目前仍然不是很清楚，发病机制复杂，主要表现为不同程度的胰岛素抵抗、胰岛素相对缺乏。目前治疗糖尿病主要还是针对血糖，无论是使用促进胰岛素分泌、延缓葡萄糖吸收、促进葡萄糖排泄的药物，还是使用增加胰岛素敏感性的药物，都是通过降低血糖来延缓糖尿病的进展。

近年来，随着临床对糖尿病认识的深入，认为肥胖在糖尿病的发生发展中起着非常重要的作用。因为80%以上的2型糖尿病患者存在体重超标或肥胖的问题，通过减重可以改善胰岛素抵抗，降低血糖，甚至使糖尿病得到缓解。但笔者个人认为，肥胖和胰岛素抵抗孰因孰果还没有定论，类似先有鸡还是先有蛋，我倾向于先有胰岛素抵抗后有肥胖，而肥胖又加重了胰岛素抵抗，形成恶性循环。但不论怎么说，肥胖确实是影响糖尿病的重要因素，对于减重来防治糖尿病，学界已经达成共识，饮食控制、坚持运动、药物、手术等减重方法，目的都是为了提高胰岛素的敏感性，降低血糖。

近期的研究把减重放到更高的位置上，根据国际糖尿病学家发表的一项研究，认为体重减轻15%以上，应该成为2型糖尿病患者的“初始主要治疗目标”（当然这主要是针对肥胖的2型糖尿病患者）。因此，对降低体重有帮助的降糖药物也受到大家的青睐，如二甲双胍、GLP-1类似物、替西帕肽、SGLT-2抑制剂等。以往的文章对二甲双胍介绍的比较多，下面就着重介绍后三种药。

GLP-1类似物

GLP-1类似物属于一种肠促胰岛素。肠促胰岛素顾名思义就是由肠道分泌的、能促进胰岛素分泌的激素。此激素1932年就被描述，当时人们通过实验观察到与静脉给予葡萄糖相比，口服葡萄糖负荷后血浆胰岛素升高更明显也更持久，说明肠促胰岛素可调节胰岛素对膳食的反应，这种现象后来被称为“肠促胰岛素效应”。进一步的研究则发现，餐后胰岛素的分泌有65%是由肠促胰岛素引起。目前发现有两种主要的肠促胰岛素，即胰高血糖素样肽 1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。

GLP-1是一种由30个氨基酸组成的多肽，在肠道的L细胞中合成，半衰期短（1～2 分钟），由DPP-4 酶代谢。GLP-1能与特定的 GLP-1受体结合发挥生理作用，除了促胰岛素分泌，还具有抑制胰高血糖素的作用，在高血糖和正常血糖状态下抑制胰高血糖素分泌，但在低血糖期间不抑制胰高血糖素分泌。GLP-1的胰外特性包括减缓胃排空、促进饱腹感和减少食物摄入。GIP是一种是由43个氨基酸组成的直链肽，由肠道K细胞产生，主要位于十二指肠和近端空肠。GIP 与 GLP-1 一样，半衰期短（4～7分钟），在释放后不久就被DPP-4 酶代谢掉。GIP和GLP-1的一个区别就是对胰高血糖素分泌的影响，GIP对胰高血糖素具有双重功能，在血糖正常和低血糖状态下均具有促胰高血糖素特性，在高血糖状态下具能够抑制胰高血糖素分泌。

由于内源性GLP-1半衰期短，很快就代谢掉，不能起到药理作用，因此，制药公司合成了GLP-1类似物，它半衰期长，能起到降低血糖的药物作用，同时还可以减轻体重。目前临床上这类药的应用也比较多，如利拉鲁肽、司美格鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽等，它们的分子结构不同，作用时间有长有短，但作用机理基本相当，副作用也类似。目前，美国食药监局（FDA）已批准GLP-1类似物用于减重治疗。其能发挥减重作用的原因，一是可抑制食欲，延缓胃排空，二是该药具有胃肠道副作用，如恶心、呕吐等。

既往的研究发现，在健康个体中，同时给 GIP和GLP-1受体激动剂具有累加效应，与单独给药相比会产生更显著的胰岛素刺激作用。替西帕肽就是基于此发现而诞生的，它是一种新型双GIP/GLP-1受体激动剂，根据天然GIP序列配制，半衰期长达5天，因此可以每周给药1次。

根据临床前试验和1期、2期临床试验，替西帕肽可使糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）下降达2.4%，体重下降高达11.3 kg，具有剂量依赖性。它的副作用与GLP-1受体激动剂相当，主要为胃肠道反应。

2022年5月13日它被美国食品和药物管理局批准用于治疗2型糖尿病，但没有被批准用于减重治疗。

很多糖尿病口服药主要是通过促进胰岛素分泌、延缓葡萄糖吸收、增加组织对葡萄糖的利用、抑制肝糖原的输出、抑制胰高糖素的分泌等来发挥降糖作用，但没有解决糖尿病患者肾糖阈升高和葡萄糖排泄失衡的问题。一般人群，每天有160～180克葡萄糖通过肾小球滤过，超过99%的葡萄糖被肾小管重吸收，仅不到1%的葡萄糖通过尿液排出体外；而糖尿病患者每天约有280克葡萄糖通过肾小球滤过。位于肾小管上皮的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）具有低亲和力和高转运力。糖尿病的SGLT-2表达上调，重吸收糖能力增加，使血糖进一步升高，也就是肾糖阈增高。而SGLT-2抑制剂恰好可以解决这个问题，其糖苷配基能够和转运蛋白的葡萄糖结合端竞争性结合，抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使更多的葡萄糖通过尿液排出体外，从而降低血糖。这种降糖机制不依赖胰岛素的分泌，可作为治疗各种类型糖尿病的支持或补充方法。

现在，在我国有多种SGLT-2抑制剂上市，其中比较有代表性的有达格列净、卡格列净及恩格列净。研究显示，SGLT-2抑制剂拥有较好的降糖效果和代谢稳定性，可使患者的糖化血红蛋白、空腹及餐后血糖水平均显著下降。此外，SGLT-2抑制剂还可以有效降低体重和血压：它一方面通过促进尿糖、尿钠的排出，使细胞外液容量减少，从而促进体重减轻；另一方面随着葡萄糖水平下降，促进脂质分解和脂肪酸氧化，从而减轻体重。

讲了这么多，其实不仅是在介绍这几类药物，同时也是向大家说明，现在糖尿病的治疗理念又向前迈了一步，我们不仅要关注血糖，还要关注体重。虽然我们以前也常常告诉糖尿病患者要控制饮食、减轻体重，但那是作为基础治疗、辅助治疗措施在强调。现在我们认为，体重的显著下降应该被视为治疗2型糖尿病的治疗目标之一。