胺碘酮联合美托洛尔治疗冠心病合并室性心律失常的疗效及安全性

张志芳，张燕，屈小会

1.陕西省第四人民医院心血管内科，陕西 西安 710043；

2.陕西中医药大学第二附属医院妇产科，陕西 咸阳 712000

目前冠心病已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题，心律失常是冠心病的常见并发症，冠心病患者心肌出现异位搏动点，表现为短时间内极不稳定，出现心律失常现象[1]。目前认为心律失常为心肌结构及电重构的过程，长期未被控制的心律失常可导致心脏结构、形态及功能的变化，导致左心房的扩大，进一步加重心功能的损伤[2-3]。胺碘酮为一种广谱抗心律失常药物，可抑制交感神经兴奋；美托洛尔是一种β1受体阻滞剂，可通过抑制交感神经兴奋从而减少并控制室性心律失常的发生。目前已有部分学者开展了胺碘酮及美托洛尔治疗室性心律失常的研究，但两者联合治疗效果仍有待进一步研究证实[4-6]。本研究旨在探讨胺碘酮联合美托洛尔对室性心律失常的控制效果及安全性，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料前瞻性纳入2019年1月至2020年6月陕西省第四人民医院收治的114例冠心病合并室性心率失常患者作为研究对象。纳入标准：慢性冠脉疾病所致心律失常，经冠脉造影或CT等影像学检查提示冠脉存在狭窄，且符合室性心律失常标准[7]；美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅰ～Ⅱ级；临床资料完整；患者自愿加入本研究，承诺能完成治疗、检查、随访等。排除标准：因较为严重的电解质紊乱疾病、中毒等因素导致室性心律失常者；存在Ⅱ度以上房室传导阻滞、窦性心动过缓、窦房传导阻滞等缓慢心律失常者；甲状腺功能疾病者；入组前使用过其他抗心律失常药物者；对本研究涉及药物过敏者。剔除标准：治疗过程中出现严重恶性室性心律失常及心肌梗死者导致不能完成资料收集者；中途转院者。按随机数表法将患者分为对照组和观察组，每组57例。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法对照组患者给予胺碘酮(0.2 g，赛诺菲制药有限公司)治疗，第一周每日服用量为600 mg，200 mg/次，每8 h服用1次；第二周减至400 mg，200 mg/次，每12 h服用1次；第三周减至200 mg，1次/d。观察组患者在此基础上使用酒石酸美托洛尔(25 mg×20片，阿斯利康制药有限公司)，首次给药6.25 mg，2次/d，治疗2～3周后加倍至25 mg，维持两周后逐渐增加至患者最大耐受量，期间保持静息心率≥55次/min。治疗过程中当心率＜50次/min或QT间期＞0.5 s或出现Ⅱ度以上室性传导阻滞应酌情减量或停药观察。两组患者均治疗6个月，治疗过程中每两周随访一次，检查甲状腺功能、静息心电图、X胸片及心脏多普勒。

1.3 观察指标(1)窦性心率维持情况：两组患者在接受治疗后3、6个月，观察窦性心律维持情况，窦性心律维持有效需要满足在随访期间无阵发性房颤发生，窦性心律维持率=窦性心率维持例数/总例数×100%。(2)QT离散度：于治疗前及治疗3、6个月时进行24 h动态心电图检查，计算校正QT间期(corrected QT interval，QTc)及QT离散度(QT dispersion，QTd)。(3)心功能：采用ASV3000彩色多普勒超声心动仪测定测定左室舒张期末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室收缩期末期内径(left ventricular end systolic diameter，LVESD)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)等指标。(4)安全性评估：随访期间观察消化道不良反应，心动过缓等发生情况。

1.4 疗效评价参考抗室性心律失常治疗指南[3]制定疗效标准，于治疗6个月后进行评价。显效：症状减轻或消失，静息状态下未见室性心动过速及运动状态下未见心搏≥5次的心动过速，短阵室速降低幅度≥90%，成对室早数降低≥80%，频发性室性早搏数减少≥70%；有效：症状减轻，连发性室性早搏数量减少≥90%或频发性室性早搏数减少≥70%，未见室速≥15次、运动时≥5次的心动过速；无效：未达到有效及显效标准患者。

1.5 统计学方法应用SPSS20.0统计软件进行数据统计分析。计数资料比较采用χ2检验；计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间不同时间点比较行重复测量方差分析，组间行独立样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较治疗期间两组患者均无脱落病例，患者未出现严重恶性室性心律失常、心肌梗死及中途转院。两组患者的性别、年龄、冠心病病程、NYHA心功能分级、冠脉狭窄程度比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]

组别例数男性年龄(岁)冠心病病程(年)NYHA心功能分级 冠脉狭窄程度观察组对照组χ2/t值P值57 57 38(66.67)35(61.40)0.343 0.558 55.23±15.27 56.86±14.26 0.589 0.557 4.52±0.89 4.74±1.26 1.076 0.284Ⅰ级22(38.60)20(35.09)Ⅱ级35(61.40)37(64.91)轻度28(49.12)30(52.63)0.151 0.698重度29(50.88)27(47.37)0.140 0.708

2.2 两组患者的治疗效果比较观察组患者的治疗总有效率为82.46%，略高于对照组的68.42%，但差异无统计学意义(χ2=3.030，P=0.082＞0.05)，见表2。

表2 两组患者的治疗疗效比较(例)

2.3 两组患者治疗后的窦性心律维持情况比较观察组患者治疗3、6个月时窦性心律维持率明显高于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗后的窦性心律维持情况比较[例(%)]

2.4 两组患者治疗前后的QT离散度比较两组患者治疗前的QT离散度指标比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的QTc、QTd明显降低，且观察组治疗6个月时QTc及治疗3、6个月时QTd明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的QTc、QTd比较(±s，ms)

表4 两组患者治疗前后的QTc、QTd比较(±s，ms)

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05。

组别例数QTc QTd观察组对照组t值P值57 57治疗前60.25±15.26 61.40±12.85 0.435 0.664治疗3个月55.17±8.96a 58.12±6.93a 1.966 0.052治疗6个月53.26±9.82a 57.41±10.98a 2.127 0.036治疗前69.52±12.15 68.15±10.22 0.651 0.516治疗3个月64.17±8.32a 67.41±8.22a 2.091 0.039治疗6个月60.22±10.24 64.17±8.59a 2.231 0.028

2.5 两组患者治疗前后的心脏功能指标比较两组患者治疗前、治疗3个月时的LVESD、LVEDD、LVEF比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；观察组患者治疗6个月时LVESD明显低于对照组，LVEF明显高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后的心脏功能指标比较(±s)

表5 两组患者治疗前后的心脏功能指标比较(±s)

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05。

组别例数LVESD(mm) LVEF(%)LVEDD(mm)观察组对照组t值P值57 57治疗前60.41±5.26 61.01±6.23 0.556 0.580治疗3个月58.45±6.22a 57.18±5.96a 1.113 0.268治疗6个月51.41±4.42a 53.42±4.44a 2.422 0.017治疗前48.77±5.26 47.89±6.01 0.831 0.407治疗3个月45.17±4.56a 44.82±4.96a 0.392 0.696治疗6个月44.71±4.96a 45.86±4.33a 1.319 0.190治疗前40.32±4.55 39.88±4.62 0.512 0.610治疗3个月43.52±5.26a 42.01±5.12a 1.553 0.123治疗6个月49.15±5.55 44.17±5.12 4.979 0.001

2.6 两组患者治疗及随访期间的不良反应比较两组患者不良反应主要为恶心呕吐、窦性心动过缓(心率＜60次/min但≥50次/min)、1度房室传导阻滞等，窦性心动过缓及房室阻滞均较为轻微，未进行停药处理。观察组患者不良反应为7.02%，略高于对照组的5.26%，但差异无统计学意义(χ2=0.217，P=0.641＞0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗及随访期间的不良反应比较(例)

3 讨论

胺碘酮可通过多种机制达到抗心律失常的效果：首先其具有阻滞非活动期钠、钾、钙等离子通道，非竞争性抑制α、β受体作用。另外，其也具有对抗交感神经兴奋、对抗心肌缺血及扩血管功效。既往国外一项研究表明，胺碘酮对室性心律失常及室颤有一定控制效果，可一定程度降低心律失常患者死亡风险、提高心功能[8]。美托洛尔在抗心律失常药物中属于Ⅱ类药物，通过阻滞β肾上腺素能受体发挥作用，具有抑制交感神经效应，减轻由β受体介导的心律失常的作用[9]。既往已有部分学者开展了两药联合治疗对室性心律效果的研究。葛晓平等[10]研究报道，联合用药抗心律失常有效率为92.5%，高于胺碘酮治疗的75.0%；胡国智等[11]证实其可有效预防冠状动脉搭桥围术期房颤。本研究中两种药物联合治疗患者总体有效率为82.46%，虽与对照组比较差异无统计学意义，但联合用药组在窦性心律维持率方面优于对照组，提示两者联合具有更好的抗心律失常效果。

心律失常是一种心肌重构及电重构过程，分析患者心肌电重构过程有助于更好地明确药物的用药效果。QT间期离散度是12导联心电图各导联最大及最小QT间期的差值，差值越大表示心室肌复极具有更明显的不同步性及电不稳定性[12]。而心室肌复极不同步性是室性心律失常的重要的电生理基础，因此QT离散度可一定程度反映心律失常的病情及治疗后机体变化过程。观察组治疗6个月时QTc及治疗3、6个月时QTd均低于对照组，提示胺碘酮可改善心肌电重构，提高心肌致颤阈值，而胺碘酮联合美托洛尔治疗的效果更好。结合两种药物药理机制分析药物对QTd的影响，胺碘酮具有使心室、心房肌纤维动作点位时程延长的作用，另外可抑制复极钾电流，两种作用机制均可降低QTd[13-14]；美托洛尔中的β肾上腺素可引起心率减慢及心肌负荷的降低，同时兼具延长动作电位时限，增加钙离子内流，从而延长心肌的有效不应期，提高心肌稳定性[15]。另外，心功能相关结果也显示观察组心功能改善幅度更好，提示两者联合用药可减轻心律失常对心功能的影响，对于患者后期预后有更大的获益。王全立等[16]开展的一项研究探讨了美托洛尔联合胺碘酮治疗慢性心功能不全合并室性心律失常的效果，结果显示治疗后心律、Qtd、QTc及心功能均显著改善。张志敏等[17]也证实胺碘酮基础上联合美托洛尔治疗患者窦性心律维持率较高，LVEF、LVEDV、LVESV均优于单纯胺碘酮治疗，本研究与其研究结果类似。

药物安全性是临床用药的基础，较多抗心律失常药物应用过程中可能出现负性肌力等药物不良反应，导致不良预后。本研究两组患者不良反应主要为胃肠道反应、房室传导阻滞及窦性心动过缓，均程度较轻，且两组组间比较差异无统计学意义，提示联合用药可在提高抗心律失常效果基础上不增加药物不良反应。

综上所述，胺碘酮联合美托洛尔可控制冠心病合并室性心律失常患者心律失常及病情，可一定程度提高心功能，且安全性较好。但本研究纳入样本量较少，且对于患者更远期的预后情况未进行分析，未来仍有待增长随访时间，探究该药物治疗的长期效果。