89Sr联合靶向药物治疗NSCLC骨转移的疗效与安全性

王达俭，曹晓羽，冯 旋，卢志军，王爱红，蒋文娟，姚琴琴，周平浪

(1.景德镇市第一人民医院呼吸与危重症医学科，江西 景德镇 333000； 2.南昌大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，南昌 330006)

全球范围内肺癌为新发病例及死亡病例最高的肿瘤之一[1]，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌中的85%[2]。肺癌为亲骨性肿瘤，骨转移为常见的血行转移部位，其引起的骨痛和骨相关事件严重影响患者的生活质量[3]。在原发病的系统治疗基础之上，针对骨转移采取多学科综合治疗模式是肺癌骨转移治疗的专家共识[4]。89Sr是当前公认的治疗骨转移的一种有效方法[5]，国内外采用89Sr联合其他方法共同治疗肺癌骨转移瘤的研究相当活跃，很多研究[6-10]结果提示89Sr联合其他方法共同治疗肺癌骨转移的疗效优于单用89Sr的治疗效果。近年来在肺癌治疗中逐渐兴起了分子靶向治疗，它相较于传统的治疗方法具有特异性好、疗效强的明显优势[11]。但目前89Sr联合靶向药物治疗非小细胞肺癌骨转移的相关研究在国内外鲜有报道。为了探讨89Sr联合靶向药物治疗NSCLC骨转移是否获得比单药治疗更好的治疗效果，景德镇市第一人民医院呼吸科做了临床试验，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年7月至2021年6月在景德镇市第一人民医院和南昌大学第一附属医院住院的60例晚期肺癌患者为研究对象，按随机数字表法分为氯化锶(89Srcl2)组21例、靶向药物组19例和89Srcl2联合靶向药物组20例。89Srcl2组男17例，女4例；年龄38～69岁，平均(54.8±2.54)岁；胸椎转移7例，肋骨转移6例，腰椎转移3例，骨盆转移5例。靶向药物组男14例，女5例；年龄40～67岁，平均(52.9±3.48)岁；胸椎转移6例，肋骨转移5例，腰椎转移4例，骨盆转移4例。89Srcl2联合靶向药物组男17例，女3例；年龄36～70岁，平均(53.6±2.89)岁；胸椎转移5例，肋骨转移6例，腰椎转移5例，骨盆转移4例。3组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入标准

1)原发病灶经手术或穿刺病理证实为NSCLC；2)骨扫描或磁共振检查提示存在骨转移，且患者有轻度以上的骨痛,肝肾功能基本正常，WBC>3.0×109L-1、PLT>90×109L-1；3)接受治疗前，停止Ca2+剂治疗、化疗或放疗4周以上，Kamofshy行为评分(KPS评分)≥40分，预期寿命>6个月；4)治疗前签署知情同意书。

1.3 排除标准

1)合并严重的肝肾功能异常；2)严重的病理性骨折必须外科手术治疗；3)合并血液系统疾病；4)严重心脑血管疾病；5)未完成治疗方案或改变治疗方案者；6)随访时不配合影响疗效评定者；7)随访未完成者。

1.4 治疗方法

89Srcl2组：对21例患者给予氯化锶(89Sr)注射液(商品名：思通宁,生产厂家：上海原子科兴药业有限公司，批号：Sr190314、Sr200302、Sr210403)治疗，按148～222 MBq(4～6 mCi)·人次-1确定给药剂量，由肘静脉一次性注射，每3个月1次，可多次重复治疗，治疗时间为3～6个月。

靶向药物组：根据19例患者的基因检测结果选择相对应靶点的靶向药物治疗。其中表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失的6例和外显子21(L858R)置换突变的1例患者使用甲磺酸奥希替尼片(商品名：泰瑞沙，生产厂家：阿斯利康制药公司，批号：1811104、1812128)治疗；表皮生长因子受体(EGFR)外显子21(L858R)置换突变的10例患者使用吉非替尼片(商品名：易瑞沙，生产厂家：阿斯利康制药有限公司，批号：1705181、1706001)；间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的2例患者使用克唑替尼胶囊(商品名：赛可瑞，辉瑞公司，批号：EN8228、EN8227、EN8226、EG6403)治疗。治疗时间为3～6个月。

89Srcl2联合靶向药物组：对20例患者应用靶向药物的同时给予89Srcl2注射液治疗；用药方式同单药组。治疗时间为3～6个月。

1.5 观察项目及评价

观察治疗期间(3～6个月内)患者症状、体征变化，复查全身骨显像1次；每1～2周复查血常规、肝肾功能、血Ca2+。

1)生活质量改善情况：采用KPS评分标准进行评价，治疗后KPS评分较治疗前升高≥10分为提高，减少≥10分为降低，增减<10分为稳定。

2)止痛效果：完全缓解(CR)，所有部位骨痛完全消失；部分缓解(PR)，25%以上部位骨痛消失或明显减轻；无效(NR)，疼痛较治疗前无变化或加重。有效=CR+PR。

3)骨转移灶消退情况：骨转移灶消退根据治疗后骨显像与治疗前骨显像图比较分为3级。1级为显效(CR)，病灶消失；2级为有效(PR)，病灶变淡或范围缩小；3级为无效(NR)，病灶无变化或扩大。

4)不良反应：治疗前后检查血常规、肝肾功能和血Ca2+,治疗后密切观察有无胃肠道反应、骨髓抑制、疲乏低热等药物不良反应。

1.6 统计学方法

采用SPSS23.0统计软件包进行统计分析，计数资料比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生活质量改善情况

89Srcl2组、靶向药物组、89Srcl2联合靶向药物组KPS评分提高率分别为47.6%(10/21)、47.4%(9/19)、80.0%(16/20)，89Srcl2联合靶向药物组与其他两单药治疗组比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示89Srcl2联合靶向药物组生活质量改善情况优于其他两单药治疗组。见表1。

表1 3组患者治疗后KPS评分变化比较

2.2 止痛效果

89Srcl2组、靶向药物组、89Srcl2联合靶向药物组治疗后骨痛缓解有效率分别为52.4%(15/21)、52.6%(10/19)、95.0%(19/20)，89Srcl2联合靶向药物组与其他两单药治疗组比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示89Srcl2联合靶向药物组止痛效果优于其他两单药治疗组。见表2。

表2 3组患者治疗后骨痛缓解情况比较

2.3 骨转移灶消退情况

89Srcl2组、靶向药物组、89Srcl2联合靶向药物组治疗后骨转移灶消退有效率分别为28.57%(6/19)、26.32%(5/21)、60.0%(12/20)，89Srcl2联合靶向药物组与其他两单药治疗组比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示89Srcl2联合靶向药物组骨转移灶消退疗效优于其他两单药治疗组。见表3。

表3 3组患者治疗后骨转移灶消退疗效比较

2.4 不良反应

治疗3～6个月内所有患者肝肾功能未见明显异常，9例患者(89Srcl2组2例、靶向药物组3例、89Srcl2联合靶向药物组4例)出现短暂的白细胞下降；9例患者(89Srcl2组3例、靶向药物组2例、89Srcl2联合靶向药物组4例)出现短暂的红细胞下降；6例患者(89Srcl2组2例、靶向药物组1例、89Srcl2联合靶向药物组3例)出现短暂的血小板下降；31例患者(89Srcl2组9例、靶向药物组10例、89Srcl2联合靶向药物组12例)出现短暂的闪烁痛。经过治疗后所有患者不良反应情况均恢复至正常，未出现其他反应。3组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组患者治疗后不良反应发生情况比较 例

3 讨论

骨转移是晚期肺癌患者常见的并发症，其特点是发展迅速，累及范围广，常为破骨与成骨混合性，可导致骨丢失和骨相关事件(如严重骨痛、高钙血症、脊髓受压、骨放射和病理性骨折等)，增加癌症患者的疼痛，限制患者的活动和睡眠，严重影响患者的生活质量[12]。89Sr是美国食品和药物管理局(FDA)批准的首个用于治疗疼痛性骨转移的放射性药物[13]。2000年,表面因子受体酪氨酸激酶抑制药(EGFR-TKIS)吉非替尼(gefitinib)首次被批准应用于临床治疗,并获得很好的疗效[14]。自此,非小细胞肺癌分子靶向治疗成为热点[15],EGFR、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1重排、c-Met突变、KRAS基因突变、BRAF基因突变、转染重排(RET)、NTRK基因等靶点相继发现,使通过靶向药物多个途径治疗肿瘤成为可能。靶向治疗主要指在细胞分子水平上通过定位药物在靶点上进行作用，可达到在杀灭肿瘤细胞的同时防止对机体正常细胞产生损伤[16]。

本研究在89Sr与靶向药物两种方法单独用于NSCLC骨转移的治疗均有一定疗效的基础上，采用89Sr联合靶向药物治疗NSCLC骨转移，以探讨联合用药是否具有更好的疗效。结果显示联合治疗组KPS评分提高率为80.0%,骨痛缓解有效率为95.0%,骨转移病灶消退有效率为60.0%，比单药治疗获得了更好的治疗效果。这与陈莉玲等[17]的89Srcl2联合其他治疗方法对缓解骨痛及骨转移病灶的疗效更好的结论相符。说明89Sr联合靶向药物治疗NSCLC骨转移骨痛时能更有效地缓解疼痛，消退肿瘤病灶，提高患者的生存质量。这可能与89Sr联合靶向药物有协同作用，从而显著增加疗效有关。本研究结果显示联合治疗的不良反应发生情况未明显高于单药组，说明其具有安全性。

综上所述，89Sr联合靶向药物治疗NSCLC骨转移的效果明显优于单药治疗，同时联合治疗比单药治疗不良反应发生情况相当。本研究的局限性在于医院符合条件的患者有限，临床病例样本量相对较少，以后需要加强区域合作如加入其他回顾性或前瞻性研究扩大样本量，以针对89Sr联合靶向药物治疗NSCLC骨转移安全性和有效性进行全面论证。