吲哚里西啶生物碱5-epi-167B的合成研究

张 芸, 吴 蒙, 苏 艳

(宁夏大学 省部共建煤炭高效利用与绿色化工国家重点实验室, 宁夏 银川 750021)

吲哚里西啶具有1个哌啶与1个吡咯烷共用1个氮原子的稠合双环结构.这种结构存在于从海洋和陆生动植物中分离得到的大量生物碱中,大多具有良好的生物活性[1—4].比如从美洲箭毒蛙表皮分泌物中分离得到的167B(1),209D(2),195B(3),223AB(4)生物碱(图1)[5—6]，由于其极强的神经毒性,当地居民将其涂在狩猎飞镖的尖端.研究表明,该类生物碱具有强大的烟碱乙酰胆碱受体抑制作用,被当作抗阿尔茨海默病药物研发的潜在目标分子.同时,该类生物碱还具有良好的抑菌作用,广泛应用于抗菌药物开发中[7—8].目前,关于该类生物碱的合成研究成为热点[9—16],多个课题组报道了167B的差向异构体5-epi-167(1’)的合成进展[17—22].笔者报道通过基于烯丙基三甲基硅烷参与的Schmidt重排反应，构建吲哚里西啶生物碱5-epi-167B(1’)的合成路线(图1).

图1 吲哚里西啶生物碱

1 生物碱5-epi-167B的全合成

文献显示,通过叠氮羧酸的Schmidt反应,可以高效合成吡咯烷骨架[23].笔者拟合成含有环戊烷结构叠氮羧酸,再通过Schmidt重排反应一步完成5-epi-167B分子核心骨架合成.然后参考相关文献中的还原反应条件,完成该类分子的合成[24].

环戊酮与吡咯烷在甲苯回流下生成烯胺结构.在四氢呋喃溶液中与丙烯酸酯发生迈克尔加成反应[25],引入烷基侧链得到酮酯产物6.化合物6与硼氢化钠反应,还原酮羰基以92%收率获得反式醇酯产物7.化合物7在DPPA,DBU作用下与羟基发生光延反应[9，26],引入叠氮官能团8.化合物8在四氢呋喃-水溶液中,经过氢氧化锂皂化酯基得到Schmidt反应前体叠氮羧酸9.具体反应过程见图2.

图2 Schmidt反应前体合成

完成叠氮羧酸产物的合成后,根据文献报道的反应条件进行烯丙基三甲基硅烷参与的Schmidt反应[23].该反应在CF3CO2H和Mg(OTf)2中无法发生(表1).当使用酸性更强的CF3SO3H,BF3·Et2O,Et2AlCl,SnCl4催化反应时,均有目标产物生成(表1),收率为20%～43%.在TiCl4催化下,可获得收率为72%的目标产物.然后将反应放大,通过柱层析分离,以51%的收率获得目标产物化合物10(图3).

表1 Schmidt反应条件优化

图3 Schmidt反应底物合成

完成关键反应条件的筛选,根据文献报道的反应条件,首先通过Pd-C氢化反应还原烯烃,以93%收率得到还原产物11,且表征分析结果与文献[17]报道的一致.参考文献[17]中的反应条件,完成生物碱5-epi-167的全合成(图4).

图4 吲哚里西啶生物碱5-epi-167B的全合成

笔者报道一种简洁、高效的吲哚里西啶生物碱5-epi-167B的合成方法.该方法通过Michael加成反应、烯丙基三甲基硅烷参与的Schmidt重排反应，构建分子核心骨架,共6步反应,以总收率为12%完成高级中间体化合物11的合成.

2 实验

2.1 仪器与试剂

Bruker 400MHz核磁共振波谱仪 (以CDCl3为溶剂).所使用的二氯甲烷在氢化钙中回流2 h蒸出后备用,甲苯在金属钠中回流2 h蒸出后备用,四氢呋喃及甲醇皆为购买的超干溶剂.

2.2 实验方法及产物表征分析

化合物6的合成.在惰性气体氛围下,将烘干的圆底烧瓶冷却后恢复至室温.向烧瓶内加入环戊酮5(3.54 mL,40 mmol)和吡咯烷(4 mL,48 mmol),再加入甲苯(160 mL)溶解,加热至130oC下回流,分水器分水反应6 h.减压浓缩,用四氢呋喃(60 mL)溶解.加入丙烯酸乙酯(6.5 mL,60 mmol),加热至60oC下回流反应4 h.向反应体系中加入水(10 mL),回流1 h.减压浓缩除去溶剂,用甲基叔丁基醚(MTBE)(100 mL,3次)萃取,1.0 mol/L HCl溶液(100 mL)洗涤,饱和NaCl溶液(100 mL)洗涤.有机相用无水Na2SO4干燥,减压浓缩,再经柱层析(湿法上样)纯化.得到淡黄色油状物6(4.869 6 g),收率为66%.洗脱剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶3,Rf=0.62.1H-NMR(400 MHz,CHCI3,δ):4.03 (tq,J= 6.9,4.1,3.5 Hz,2H),2.32 (q,J= 5.4,3.3 Hz,2H),2.18 (ddd,J= 27.9,14.9,6.1 Hz,2H),2.10～1.86 (m,4H),1.82～1.61 (m,1H),1.61～1.36 (m,2H),1.17(tt,J= 6.8,2.9 Hz,3H).13C-NMR(100 MHz,CHCl3,δ):218.7,172.3,59.5,47.6,37.3,31.5,29.0,24.5,20.2,13.7.

化合物7的合成.在空气氛围下,向圆底烧瓶中加入溶于甲醇(41 mL)的化合物6(1.5 g,8.14 mmol).在0oC冰浴条件下,加入硼氢化钠(462 mg,12.21 mmol),搅拌至完全反应(20 min).用1.0 mol/L HCl溶液淬灭反应,使反应体系的pH<3.用饱和NaCl溶液(30 mL)、乙酸乙酯(30 mL,3次)萃取,水(30 mL)洗涤,饱和NaCl溶液(30 mL)洗涤,无水Na2SO4干燥.减压浓缩,经柱层析(湿法上样)纯化.得到淡黄色油状物7(1.3877 g),收率为92%.洗脱剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶3,Rf= 0.37.1H-NMR(400 MHz,CHCl3,δ):4.06 (q,J= 7.1 Hz,2H),3.75 (q,J= 5.9 Hz,1H),2.30 (ddd,J= 8.2,6.9,2.5 Hz,2H),2.12 (s,1H),1.91～1.70 (m,3H),1.62 (dtt,J= 12.1,8.7,5.5 Hz,2H),1.57～1.41 (m,3H),1.19 (t,J= 7.2 Hz,3H),1.10 (dq,J= 12.8,8.2 Hz,1H).13C-NMR(100 MHz,CHCl3,δ):173.7,78.1,60.0,47.0,34.1,32.8,29.4,28.6,21.4,13.9.

化合物8的合成.在无水无氧、惰性气体下,向反应管中加入溶于甲苯(50 mL)的化合物7(1.86 g,10 mmol),再加入DBU(3 mL,20 mmol),搅拌反应15 min.加入叠氮磷酸二苯酯(2.6 mL,12 mmol),置于80oC油浴下加热,搅拌至完全反应.浓缩溶剂,经柱层析(湿法上样)纯化.得到淡黄色油状物8(912.7 mg),收率为43%.洗脱剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶5,Rf= 0.70;1H-NMR (400 MHz,CHCI3,δ):4.11 (q,J=7.1 Hz,2H),3.89 (td,J=4.5,2.3 Hz,1H),2.48～2.19 (m,2H),2.00～1.48 (m,8H),1.45～1.28 (m,1H),1.24 (t,J= 7.1 Hz,3H).13C-NMR (100 MHz,CHCl3,δ):172.3,64.7,59.2,43.5,32.1,30.1,28.0,24.3,20.8,13.2.

化合物9的合成.空气条件下,向圆底烧瓶中加入化合物8(380 mg,1.8 mmol)溶于四氢呋喃(9 mL)中,再加入氢氧化锂(755 mg,18 mmol)和水(9 mL)，升温至70oC回流反应.待反应物完全反应,加入1.0 mol/L HCl溶液淬灭反应,使反应体系pH<3.用乙酸乙酯(15 mL,3次)萃取,水洗涤,饱和NaCl溶液洗涤,无水Na2SO4干燥.减压浓缩,柱层析(湿法上样)纯化.得到化合物9(313.5 mg),产率为 95%.V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1,Rf= 0.50.1H-NMR(400 MHz,CHCl3,δ):11.89 (s,1H),3.85 (d,J=4.6 Hz,1H),2.33 (t,J= 7.3 Hz,2H),1.93～1.49(m,8H),1.26 (p,J= 10.0,9.4 Hz,1H).13C-NMR(100 MHz,CHCl3,δ):180.4,65.6,44.2,32.9,31.0,28.9,25.0,21.8.

化合物10的合成.向反应管中加入化合物9(126 mg,0.68 mmol)、二氯甲烷(3.5 mL)、草酰氯(80 μL,0.952 mmol),30oC下反应1.5 h.冰浴条件下冷却至0oC.缓慢滴加TiCl4(0.15 mL,1.36 mmol),反应15 min,加入烯丙基三甲基硅烷(0.54 mL,3.4 mmol).升温至30oC反应14 h.加入饱和NaHCO3溶液(5 mL)淬灭反应.用乙酸乙酯(10 mL,3次)萃取,饱和NaCl溶液(15 mL)洗涤,无水Na2SO4干燥.柱层析纯化洗脱剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1.得到化合物10(62 mg),产率为 51%,Rf= 0.30.1H-NMR(400 MHz,CHCl3,δ):5.89～5.64 (m,1H),5.00 (dd,J= 13.8,8.7 Hz,2H),4.26 (q,J= 7.2 Hz,1H),3.53 (dtd,J=11.0,7.1,3.4 Hz,1H),2.30 (dd,J= 9.7,6.7 Hz,2H),2.18 (ddd,J= 29.7,13.8,7.0 Hz,2H),1.62 (q,J= 4.0 Hz,2H),1.55～1.41 (m,2H),1.24 (d,J= 11.7 Hz,2H),1.10 (qd,J= 12.1,4.5 Hz,1H).13C-NMR(100 MHz,CHCl3,δ):172.8,134.2,116.0,52.3,46.3,33.8,32.7,29.4,25.6,24.6,17.8.

化合物11的合成.向圆底烧瓶中加入化合物10(15 mg,0.08 mmol)溶于甲醇(0.4 mL)中,再加入10%的Pd-C(17 mg,0.016 mmol),通过氢气球鼓泡置换气体.反应完成,通过氮气球置换氮气,硅藻土过滤,甲醇洗涤,减压浓缩除去溶剂,快速柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯)得到目标产物11(14 mg),产率为 93%.1H-NMR(400 MHz,CHCl3,δ):4.19 (q,J= 7.0 Hz,1H),3.54 (h,J= 6.8 Hz,1H),2.33 (ddd,J= 9.5,6.9,2.1 Hz,2H),2.15 (dq,J=14.1,7.3 Hz,1H),1.67～1.44 (m,6H),1.43～1.17(m,4H),1.18～1.03 (m,1H),0.89 (td,J= 7.3,2.0 Hz,3H).13C-NMR(100 MHz,CHCl3,δ):173.6,53.2,47.8,33.9,32.3,30.3,27.4,25.3,19.6,19.0,14.0.