经鼻高流量氧疗在急危重症患者中成功应用的早期影响因素分析

牛亚芳， 种 萌， 马 鑫， 董小荣， 马 莉

急危重症患者的呼吸支持是重症监护室(intensive care unit, ICU)医生工作的重中之重，有效的呼吸支持方式能够改善氧合，缓解症状，减少呼吸做功，降低插管率，从而改善患者预后。临床最常采用的供氧方式是面罩或鼻导管吸氧法，比较适用于病情较轻的患者；而这两种方法对急危重症患者治疗效果非常有限。在ICU中，低氧血症或呼吸衰竭患者经常需要机械通气，然而长时间使用呼吸机可造成患者支气管痉挛、肺泡和气道损伤、肺部感染等并发症，导致患者ICU住院时间及总住院时间延长、病死率升高[1]。

经鼻高流量氧疗(high-flow nasal cannula oxygen therapy， HFNC)是指一种具有相对恒定吸氧浓度(21%～100%)、恒定温度(31～37 ℃)和湿度的高流量(8～80 L/min)吸入气体的治疗方式,可以促进气体交换，改善氧合，缓解呼吸困难症状，同时还增加患者舒适性及依存性[2]。近年来在成人ICU中应用越来越广泛。因此，本研究旨在通过分析HFNC应用成功的早期影响因素，期望为临床早期、正确应用HFNC，减少有创机械通气提供临床参考。

1 资料与方法

1.1研究对象 回顾性收集兰州大学第二医院急诊ICU(emergency intensive care unit, EICU)2017年1月1日至2020年12月31日收治后立即使用HFNC患者的电子病例资料。根据最终的呼吸支持方式将患者分为HFNC组(HFNC成功组)和机械通气组(入院后予以HFNC治疗，因氧合维持欠佳，最终调整为机械通气，为HFNC失败组)，具体操作标准需要结合临床医生的判断；再将HFNC组根据临床结局分为生存组和死亡组。纳入标准：①年龄≥18岁；②入院24 h内使用HFNC；③氧合指数[氧分压(PaO2)/吸入氧浓度(FiO2)]<300 mm Hg。排除标准：①年龄<18岁；②住院时间≤48 h；③PaO2/FiO2≥300 mm Hg；④入院即刻进行机械通气；⑤各项实验室指标不完善；以上满足任何一项均可排除。本研究通过兰州大学第二医院伦理委员会批准(审批号：2021A-554)。

1.2研究数据收集 性别、年龄、原发疾病[肺部重症感染、慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)、创伤、脓毒症、终末期肾病、冠心病、脑血管疾病、活动期癌症等]、入院生命体征[体温、呼吸频率(RR)、心率、平均动脉压]、入住EICU 24 h之内(一般为入住EICU的第1次血气分析)检测的血气指标[pH值、动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、碱剩余(BE)、碳酸氢根(HCO3-)、脉搏血氧饱和度(SpO2)、阴离子间隙]、ROX指数(SpO2/FiO2比值除以RR)、ICU相关并发症、ICU住院时间、医院住院时间、临床结局、急性生理学与慢性健康状况评分 Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ(APACHEⅡ)，入住EICU的FiO2，以及入住EICU后首次实验室检查结果降钙素原(PCT)、血白细胞计数(WBC)、中性粒细胞比值(NE)、血钾离子(K+)、血氯离子(Cl-)、血钙离子(Ca2+)、血钠离子(Na+)、入院即刻血糖。

2 结果

2.1所有患者一般资料及临床特点

共收集入院后应用HFNC的患者509例，其中入院后即刻进行机械通气的患者79例，总ICU住院时间≤48 h患者17例，年龄<18岁患者13例，实验室指标缺失患者6例，PaO2/FiO2≥300 mm Hg患者18例，共133例患者被排除。最终纳入患者共376例，其中男性255例(67.8%)，女性121例(32.2%)，年龄为60(49，72)岁。根据呼吸支持方式将患者分为HFNC组(n=209,55.6%)和最终气管插管组(机械通气组，n=167,44.4%)，其中HFNC组男性138例(66.0%)，女性71例(44.0%)；机械通气组男性117例(70.0%)，女性50例(30.0%)。

两组患者性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。HFNC组患者PCT、RR、FiO2、入院即刻血糖、APACHEⅡ评分均较低，脉搏血氧饱和度(SpO2)、ROX指数、氧合指数均较机械通气组高，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者的原发疾病占比不同，在肺部重症感染、AECOPD、冠心病等患者中，HENC组和机械通气组患者占比差异无统计学意义(P>0.05)；但创伤、脓毒症患者中，机械通气患者明显比HFNC患者占比大，且差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 所有患者的一般资料及临床数据比较

2.2HFNC组患者一般资料及临床特点

将HFNC组患者(n=209)根据临床结局分为生存组(n=177，84.7%)和死亡组(n=32，15.3%)，其中男性138例(66.0%)，女性71例(34.0%)，年龄为63(50,73)岁。从两组患者数据可以看出，生存组患者更年轻，中位年龄为61(49，72)岁，RR、FiO2较低，SpO2、ROX指数、氧合指数、APACHEⅡ评分均较高，同时死亡组入院时患者体温较生存组高，差异均有统计学意义(P<0.05)。虽然生存组患者的平均动脉压较死亡组患者略低，且有统计学意义(P=0.046)，但均属于正常值范围内。见表2。

表2 HFNC患者的一般资料及临床数据比较

生存组中共有35例(16.7%)创伤患者入院时状态均无意识丧失(Glasgow评分≥8分)，多为胸外伤伴有肺挫伤(28例，80%)。35例创伤患者中，有34例患者应用HFNC治疗并成功改善了呼吸衰竭，最终患者好转，成功转到普通病房或好转出院，且有统计学意义(P=0.047)。

2.3临床结局及并发症

HFNC组患者的中位ICU住院时间、中位总住院时间均较机械通气组短，且医院病死率较低，差异均有统计学意义(P<0.001)。同时，HFNC组相关并发症，如坠积性肺炎、深静脉血栓形成、气胸等均较机械通气组少(P<0.05)；而两组急性肾衰竭患者差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 所有患者的临床结局及相关并发症分析

HFNC组患者中，与死亡组相比，生存组患者的总住院时间较长，中位住院时间为12(8，18)d，坠积性肺炎、深静脉血栓形成较少(P<0.05)，但ICU住院时间无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 HFNC患者的临床结局及相关并发症分析

2.4影响HFNC应用成功的独立影响因素

将单因素分析结果结合临床经验，以HFNC是否应用为因变量，PCT、RR、FiO2、ROX指数、氧合指数、SpO2、入院即刻血糖、APACHEⅡ评分作为自变量，行二元Logistic回归，结果显示，RR、ROX指数、氧合指数、SpO2为HFNC应用成功的独立影响因素。见表5。

表5 影响HFNC应用成功的独立影响因素

建立COX回归模型：Y=10.695+0.010×氧合指数+0.046×SpO2-0.220×RR-1.142×ROX指数，模型系数为Omnibus检验，χ2值为144.693，P<0.001。 将HFNC组单因素分析结果行二元Logistic回归，结果显示，APACHEⅡ评分为患者死亡的独立危险因素，回归系数为-0.304，Wald值为11.630，P值为0.001，OR(95%置信区间)为0.738(0.620，0.897)。

2.5对各独立因素及回归预测模型进行ROC曲线

2.5.1 ROX指数 AUC为0.806(0.763，0.849)，敏感度为0.569，特异度为0.934，约登指数0.503，截断值9.64，提示较高ROX指数对HFNC应用成功的预测效果较好，ROX指数越高，HFNC应用成功的概率越高，同样较高的氧合指数及SpO2也对HFNC的成功应用起正性作用，但敏感度及特异度均不高。虽然RR及预测模型对HFNC应用也可起一定的作用，但是对HFNC应用失败的预测效果更好。当RR>25次/min、预测模型值>0.88时，应用HFNC将会导致不良后果，应考虑应用更高级呼吸支持。见表6、图1。

表6 各独立影响因素对HFNC应用成功的预测效果评价

2.5.2 APACHEⅡ评分

AUC为0.856(0.798，0.914)，敏感度为0.906，特异度为0.712，截断值为17分，提示APACHEⅡ评分对患者的临床结局预测效果较好，APACHEⅡ评分越高，患者预后越差。见图2。

同时将HFNC组患者根据APACHEⅡ评分分为三组，分别为APACHEⅡ评分<15分、APACHEⅡ评分15～25分、APACHEⅡ评分>25分，将三组占比例数进行分析，结果提示，APACHEⅡ评分<15分时应用HFNC，患者预后良好；APACHEⅡ评分>25分，应谨慎应用HFNC，更倾向于选择机械通气。见表7。

表7 HFNC患者不同亚组APACHEⅡ评分对患者预后的影响[n(%)]

3 讨论

本研究为单中心、回顾性研究，共纳入376例入住EICU后应用HFNC的患者，共分为HFNC组和机械通气组，住院期间全程应用HFNC 209例患者的ICU住院时间、总住院时间均较机械通气组短，医院病死率也较低，ICU相关并发症如坠积性肺炎、深静脉血栓形成及气胸等均较机械通气组少(P<0.05)。

两组患者在入院时的基线临床数据差异无统计学意义(P<0.05)，但HFNC组患者的RR、FiO2、APACHEⅡ评分较低，而SpO2、ROX指数及氧合指数等较高，二元Logistic回归结果提示，RR、ROX指数、氧合指数、SpO2为HFNC应用成功的独立影响因素。其中RR、ROX指数对HFNC应用成功的影响作用较好，是较为重要的影响因素，通过各影响因素的ROC曲线表明，ROX指数对HFNC应用成功的预测效果强，相反RR及回归预测模型可能对尽早应用机械通气的预测效果更强。RR快，氧耗高，呼吸做功多，更容易引起呼吸肌疲劳，这可能为较高RR时更倾向于选择机械通气而不是HFNC的原因。

ROX指数作为一个近年来提出的预测HFNC应用成功的指标[3]，既往ROX指数多用于缺氧导致的呼吸事件患者[4]，本研究所纳入病例中引起呼吸事件的病因更广泛，但同样取得了相似的结果，表示ROX指数不仅可用于缺氧导致的呼吸衰竭患者，可以尝试在其他原因导致的需要呼吸支持患者中应用，以此来提高HFNC的成功率。

HFNC与传统氧疗(continuous oxygen therapy， COT)相比，具有一定应用优势，可以为患者提供恒温、恒湿、恒定吸氧浓度的高流量气体，具备一定的呼气末正压(PEEP)效应，降低上气道阻力及呼吸做功，减少因呼吸做功导致的机体能量消耗。与无创机械通气相比，HFNC在维持患者氧合、减少二氧化碳潴留、纠正高碳酸血症等的疗效是相似的，但它可降低无创机械通气相关并发症(如胃肠道积气、痰液干燥不易咳出及误吸[5]等)。同时HFNC可能会降低有创机械通气相关并发症，如呼吸机相关肺炎(ventilator-associated pneumonia， VAP)、呼吸机相关性肺损伤(ventilation-induced lung injury， VILI)，如张力性气胸、纵隔气胸等，降低再次插管率[6]等。HFNC的应用，提高了患者的舒适性[2,7]，无需对患者行镇静镇痛治疗，减少长时间卧床，可以进行适当肢体活动，这在一定程度上可能会减少深静脉血栓形成。本研究也证实，HFNC可能会降低深静脉血栓形成风险。今后还需要更多的临床研究来验证该结论的可靠性。

HFNC最初是应用于新生儿呼吸窘迫、急性低氧血症等疾病，并取得肯定结果[8]，近年来在成人患者中应用越来越广泛。主要通过提供加温、加湿氧气避免气道黏膜表面纤毛受损来保护分泌气道[9]，冲刷生理无效腔、减少二氧化碳潴留、增加潮气量[10]，具备一定的PEEP效应[11]，减低上气道阻力和呼吸做功[12]等机制来为急危重症患者带来潜在效益。近年来，HFNC在成人低氧性呼吸衰竭[13]、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome， ARDS)[14]、高碳酸血症[15]、急性心力衰竭[16]、心胸外科术后[17]、肺间质纤维化[18-19]及创伤[20-21]等患者的呼吸支持管理中均取得积极结果，这也在一定程度上减轻该研究纳入的患者因原发疾病不同而导致的结局偏移。

既往有研究比较了普通面罩氧疗、HFNC、无创正压通气(noninvasive positive pressure ventilation, NPPV)三种呼吸支持方式对急性低氧性呼吸衰竭患者预后的影响[13]，结果显示，HFNC组90 d生存率明显高于普通氧疗组及NPPV组；同时，对于氧合指数≤200 mm Hg的患者，HFNC组气管插管率明显低于普通氧疗组及NPPV组，同时ICU病死率及90 d病死率均较低(P=0.006)。在本研究中，HFNC组患者的ICU住院时间、医院住院时间及ICU病死率较机械通气组低，但是，本研究数据缺乏对患者院外情况的继续追踪，缺乏对HFNC远期预后的数据支持，将来可以观察患者的90 d病死率，甚至更远期的临床结局。

一项关于ARDS单中心观察性研究[14]显示，相比常规氧疗组，45例ARDS患者(PaO2/FiO2平均为137 mm Hg)给予HFNC能明显改善氧合，且在日常护理之中，约25%患者的无创通气支持治疗为HFNC，最终结果是HFNC或许可以成为ARDS患者的一线治疗方式。虽然本研究未能将合并有ARDS的患者数据独立进行统计学分析，但是他们同样取得了相似的效果。Lee等[17]的前瞻性临床观察试验提出，与无创通气(non-invasive ventilation， NIV)相比，HFNC在治疗伴有高碳酸血症的呼吸衰竭患者中能维持患者氧合、降低患者PaCO2，且对患者的30 d病死率(P=0.845)和再插管率(P=0.857)差异无统计学意义(P>0.05)，HFNC似乎能达到与NIV相同的效果，或许可以作为NIV的替代治疗；Carratalá Perales等[16]关于急性心力衰竭导致急性肺水肿的研究中，通过观察血气相关指标及临床表现发现，在HFNC治疗后呼吸困难程度、呼吸急促均较治疗前明显缓解，低氧血症得以纠正；Wu等[17]的荟萃分析评估HFNC和COT对心胸外科手术后患者的影响，发现两组均未发生严重的并发症，与COT相比，HFNC减少了呼吸支持及肺部相关并发症，可考虑用于心胸外科术后患者的通气支持等。HFNC在这些ICU常见疾病中均有较好的效益，这也是进行该项研究的主要依据。

纳入本研究的患者绝大部分是由急诊科门诊直接收住ICU，在入住ICU之前一般没有进行临床干预，这在一定程度上肯定了研究结果的可靠性；但是也具有一定的局限性，患者应用HENC后的相关指标改变，以及患者有无口腔干燥、痰液干燥、腹胀等不适未能准确记录；同时关于HFNC的参数设置多依靠临床医生的经验来调节，没有具体标准指标参考。在今后的研究中可能还需要扩大研究人群，进行多中心、前瞻性临床试验来指导临床关于HFNC的应用。

目前，HFNC越来越多地应用于急危重症患者，但并非所有患者均能从中获益。入院时患者RR较慢、ROX指数较高、APACHEⅡ评分<15分时可选择应用HFNC治疗，在治疗过程中应该严密观察患者病情，当病情发生变化时，应及时做出调整，可减少ICU相关不良事件的发生。