厦门2017-2020年肺结核合并糖尿病患者临床特征及耐药情况分析

简丽娟 伍定辉 姚向阳

据2020年全球结核病报告，2019年全球罹患结核病约有1 000万，结核病仍是全球十大杀手之一，每年因结核病死亡人数约140万[1]。中国除了是结核病高负担国家之一，也是全球糖尿病人数最多的国家，约有1.164亿[2]。糖尿病患者罹患肺结核的风险是非糖尿病患者的2～3倍[3]，二者共患病者肺部病灶广泛，空洞多，排菌量高，治疗难度高，因此本研究通过对本地区培养阳性的肺结核合并糖尿病患者进行相关临床资料调阅统计，了解耐药特点，有助于临床制定治疗方案个体化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月1日-2020年12月31日厦门大学附属第一医院肺科（厦门市传染病定点医院）收治确诊肺结核合并糖尿病的共320例患者。纳入标准：肺结核合并糖尿病患者诊断标准同时符合文献[4]《中华人民共和国卫生行业标准-肺结核诊断WS288-2017》和文献[5]美国糖尿病学会制定的《糖尿病医学诊疗标准-2020》。耐药结核病诊断标准符合文献[6]2019中国防痨协会制定《耐药结核病化学治疗指南》。排除标准：（1）无培养及药敏鉴定结果；（2）菌种鉴定结果为非结核分枝杆菌；（3）合并心脑血管疾病、恶性肿瘤、肝病、慢性肺病。

1.2 方法

采用回顾性研究方法，分为耐药组和敏感组，收集一般资料、临床症状、糖化血红蛋白、肺部CT、痰抗酸杆菌涂片及培养及药敏结果等进行分析。

1.3 统计学处理

采用SPSS 24.0统计学软件，计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验，部分采用Fisher精确检验。计量资料首先进行正态性检验，符合正态分布以（±s）表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的以中位数（四分位数间距，IQR）表示，组间比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及临床特征

共收治患者320例，平均年龄（56.66±12.89）岁，男女比率为 5.5∶1（271∶49）；BMI＜18.5 kg/m2有79例（24.7%）；初治患者250例，复治患者70例（其中不规则治疗史患者56例：80%）；咳嗽咳痰为最常见症状（89.4%，286/320）。其中耐药组87例，敏感组233例，耐药组完全未接受教育占比更高（P＜0.05）。耐药组以复治患者为主，敏感组以初治患者为主（P＜0.05），与敏感组对比，耐药组更容易出现咯血、呼吸困难症状（P＜0.05），见表1。

表1 所有患者及两组一般情况、临床特征对比[例（%）]

表1 （续）

2.2 实验室理化、影像学、痰病原学情况

入院时49.4%患者HbA1c≥9%，且耐药组HbA1c≥9%患者比例更高，耐药组血清白蛋白更低；影像学上，81.9%患者出现空洞，75.3%患者病灶大于等于3叶，耐药组空洞率、病灶≥3叶率、毁损肺率均显著高于敏感组（P＜0.05）；276例（86.3%）的患者涂阳培阳，其中耐药组涂阳率更高，特别是痰检4+组（P＜0.05），见表2。

表2 （续）

表2 所有患者及两组患者实验室及影像学对比

2.3 耐药情况

复治组各种耐药情况均明显高于初治组（P＜0.05），见表3。87例耐药患者的耐药谱中，以耐SM、INH、RFP、喹诺酮类、EMB常见，而耐AMK、CPM、PAS、PTO少见，复治组耐喹诺酮类比例更高（P＜0.05），见表4。

表3 肺结核合并糖尿病患者的耐药情况[例（%）]

表4 87例耐药肺结核合并糖尿病患者的耐药谱[例（%）]

表4 （续）

3 讨论

结核病是目前慢性传染病中死亡的首要原因，是全球卫生安全的巨大挑战。随着生活水平提高，生活方式改变，糖尿病患病率逐年上升。厦门作为经济特区及旅游城市，人口的流动对二者共患病亦有不可忽视的作用。糖尿病不仅为肺结核发病的高危因素，且极大影响结核病治疗效果。因此了解本地区肺结核合并糖尿病二者共患病临床特点、耐药情况，有利于更好因地制宜排查耐药结核及制定个体化治疗方案。与其他地区研究类似的是，肺结核合并糖尿病二者共患病以中老年男性为主[7]，本研究发现近1/4患者体重指数低于18.5 kg/m2，耐药组有更高的比例，但与敏感组差异无统计学意义（P＞0.05），但耐药组的血清白蛋白更低，亦有研究认为体重下降是2型糖尿病合并初治耐药肺结核患者的影响因素[8]，体重的下降与血清白蛋白二者均可影响机体营养代谢，从而增加糖尿病患者罹患耐药肺结核易感性[9]。与敏感组（11.2%）对比，耐药组（23.0%）完全未接受教育者比例更高，但均低于2010全国流调水平（32.3%）[10]，耐药患者中80%的患者有不规则治疗史，可能因文化水平的限制，对疾病的认识不足，治疗依从性欠佳，故全球结核病有2/3的结核患者来自发展中及落后国家[1]。

肺结核合并糖尿病临床症状以结核病症状为显性症状，糖尿病的“三多一少”症状不明显，合并糖尿病的患者，其出现肺部空洞、多肺叶病灶、双侧肺部受累的构成比均高于单纯肺结核组，同时具有更高及更长时间的排菌率[9-11]。本研究中，咳嗽咳痰为二者共患病最主要症状，其中耐药组更容易出现咯血及呼吸困难，这可能与耐药组中复治患者占有更高的比例，病史复杂，肺部影像学上更广泛、更易合并空洞及毁损肺相关。同时，涂阳率更高，特别是痰检4+组，所以糖尿病合并耐药结核病临床上可能病情更重，且传播性更强。

一些已有的研究表明，耐药结核病可能与糖尿病血糖控制不佳有关。例如，一些研究人员发现糖尿病与耐药结核病之间存在显著的相关性和不良临床结果[12-13]。然而亦有部分学者认为两者没有显著的联系[14]，本研究的结果似乎更支持前者，耐药组糖化血红蛋白高于9%的患者比例更高，王华等[15]在安徽省的研究亦发现糖化血红蛋白越高，耐药率越高。肾脏病变、血糖对抗结核药物血浆浓度的影响、活性氧对耐药突变的影响可能都是潜在的机制。

本研究中，糖尿病合并肺结核总耐药率27.2%，低于全国2010年流调的水平（42.1%），但耐多药6.3%及广泛耐药率2.5%，均接近全国流调水平（分别6.8%和2.1%）[10]。总耐药率亦低于2016年操敏等[8]的研究（41.9%），但与之相似的是，其中分布以单耐药及多耐药为主，且复治组总耐药率相近（72.9% vs 69.1%），复治组耐多药率水平均较高（24.3% vs 30.9%）。造成耐药率的不同，可能与时间和空间上的差异相关，随着经济文化水平的发展，医学科学知识的宣扬，诊疗逐步规范化，结核病发病率有逐年下降的趋势、耐药结核病治愈率有进一步提高。而操敏等[8]的研究对象选择的为北京胸科医院，作为全国结核病规范诊治的领头医院，接受来自全国各地更多重症、复杂、难治耐药结核病患者，故耐药率高于本研究。在耐药顺位上，无论初治组及耐药组，本研究前5位次依次为SM、INH、RFP、喹诺酮类、EMB，与2010全国流调（INH、SM、PAS、PTO、OFX）存在差异，而与2016年操敏等[8，10]的研究基本一致，利福平、喹诺酮耐药顺位有所提升，而PAS、PTO耐药率降低，可能因为贝达喹宁、利奈唑胺、环丝氨酸、氯法齐明等更有效、不良反应更低的耐药结核病新药的出现，PAS、PTO使用明显下降，而喹诺酮类药物作为广谱抗生素广泛使用，而且即使非耐药结核病患者，由于老年、合并肝脏基础、药物过敏等各种因素，喹诺酮替代一线药物使用亦占有一定比例，故耐药有上升的趋势，应引起临床的重视。

总之，耐药肺结核合并糖尿病患者肺部病灶更广泛，空洞率高，病情更重，传染性更强，对糖尿病合并肺结核患者，有条件应尽早完善结核药物敏感试验，做到早期诊断、规范治疗耐药患者。同时应加强对糖尿病、肺结核进行健康宣教，重视血糖监测及控制，重视肺结核治疗的依从性。