度普利尤单抗治疗特应性皮炎的临床效果

周昆丽 李伟兴 黄悦 张启国 吴泳 蔡良奇

成人特应性皮炎为临床较常见的一种慢性、复发率高的皮肤疾病，临床表现主要为多形性皮疹、皮肤瘙痒，尤其中重度患者其瘙痒剧烈，且多合并哮喘、过敏性鼻炎，严重影响患者日常生活和工作。特应性皮炎的发病机制是皮肤屏障功能障碍及血清免疫球蛋白（IgE）介导致使辅助型T细胞2（Th2）活化引起免疫紊乱，其中Th2活化可分泌白介素-4（IL-4），与IL-4受体结合能够主导调节特应性皮炎的过敏性炎症[1]。在治疗方面，局部外用糖皮质类激素、钙调神经磷酸酶抑制剂配合保湿修复即可有效控制轻度特应性皮炎[2]，但对于中重度特异性皮炎，往往需进行系统治疗。免疫抑制剂虽有较好的疗效，但其有潜在药物毒性，长期应用副作用明显。因此，需积极探索一种高效安全的适合中重度特异性皮炎治疗的系统性药物。度普利尤单抗是一种全人单克隆抗体（IgG4型），可通过与IL-4和白介素-13（IL-13）受体复合物共享IL-4Rα亚单位特异性结合而抑制IL-4/IL-13的信号传导，是目前第一个应用于临床的靶向IL-4/IL-13受体生物制剂，其能够抑制IL-4/IL-13受体活性，阻止其信号传导，进而抑制Th2介导的炎症反应[3]。目前也有研究发现，度普利尤单抗在哮喘[4]、过敏性鼻炎[5]、特应性皮炎[6]治疗中有一定的效果，但其尚处于初步临床研究阶段，随机对照试验较为少见。为此，本研究选择100例中重度成人特应性皮炎患者进行比较分析，评价分析度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎的效果和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年8月-2021年3月厦门大学附属第一医院收治的100例中重度成人特应性皮炎患者作为研究对象，纳入标准：（1）均符合文献[7]《中国特应性皮炎诊疗指南（2020版）》中特应性皮炎的相关诊断标准，且根据疾病分级标准病情处于中重度；（2）年龄18～75岁；（3）病程≥12个月。排除标准：（1）伴有全身感染性疾病、急性感染、螨虫感染；（2）伴有严重肝肾功能不全、心衰等疾病；（3）对本品活性成分或者其他任何辅料有超敏反应。采用随机数表法将上述病例随机分为对照组和治疗组，每组50例。对照组男34例，女16例，年龄18～47岁，平均（33.74±8.65）岁，病程1.5～22年，平均（10.75±5.70）年，病情严重程度：中度32例，重度18例；治疗组：男31例，女19例，年龄18～50岁，平均（35.60±9.48）岁，病程1～25年，平均（11.80±7.00）年，病情严重程度：中度33例，重度17例。两组基本资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究以获得医院医学伦理委员会审批，患者对本研究内容知情，签订了同意书。

1.2 方法

对照组采用常规药物治疗，包括口服依巴斯汀 片（ 西 班 牙 INDUSTRIAS FARMACEUTICAS ALMIRALL， S.A.，注册证号 H20140855，规格：10 mg/片），10 mg/次，1次 /d。外用地奈德乳膏（重庆华邦制药有限公司，国药准字H20060725，规格：0.05%），在患处皮肤轻涂一层，完全覆盖，2次 /d。

治疗组在常规治疗的基础上加用度普利尤单抗注射液（法国 Sanofi Winthrop Industrie，注册证号S20200017，规格：300 mg/支）治疗，第1天初始剂量为600 mg度普利尤单抗（分两次皮下注射，300 mg/次），然后每 2 周 1 次皮下注射 300 mg。

两组均观察治疗16周。

1.3 观察指标及评价标准

（1）比较两组的治疗总有效率。疗效评定标准：临床痊愈，皮损消退，无瘙痒感，仅有少量色素减退或沉着，特应性皮炎积分指数（SCORAD）较治疗前降低＞90.00%；显效，皮损、瘙痒症状显著减轻，SCORAD分值较治疗前降低60.00%～90.00%；有效：皮损、瘙痒症状有缓解，SCORAD分值较治疗前降低≥20.00%，但少于60.00%；无效，瘙痒、皮损症状无改善，SCORAD分值较治疗前降低＜20.00%，或病情加重[8]。治疗总有效率=临床痊愈率+显效率+有效率。（2）比较两组患者皮损、皮肤瘙痒症状缓解时间。（3）比较两组不良反应发生情况，如头痛、皮肤灼热感、刺痛感等。（4）随访4个月，比较两组特应性皮炎复发情况。

1.4 统计学处理

选用SPSS 20.0软件，计数资料以率（%）表示，予以χ2检验；计量资料以（±s）描述，同一组治疗前后比较予以配对样本t检验，两组组间比较予以独立样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗总有效率比较

治疗组治疗总有效率94.00%，显著高于对照组的 80.00%（ χ2=4.332，P=0.037），见表 1。

表1 两组治疗总有效率比较[例（%）]

2.2 两组皮损、皮肤瘙痒症状缓解时间比较

治疗组皮损、瘙痒症状缓解时间显著早于对照组（P＜0.05），见表 2。

表2 两组皮损、皮肤瘙痒症状缓解时间比较[d，（±s）]

表2 两组皮损、皮肤瘙痒症状缓解时间比较[d，（±s）]

组别 皮损缓解时间 皮肤瘙痒缓解时间治疗组（n=50） 7.78±1.91 5.04±0.61对照组（n=50） 10.62±2.41 7.70±0.79 t值 6.537 18.921 P值 0.000 0.000

2.3 两组治疗不良反应发生率比较

用药治疗期间，治疗组有1例患者注射度普利尤单抗后出现轻度头痛，未做处理头痛逐渐消失，另有2例出现皮肤灼热感。对照组有1例患者出现皮肤灼热感，1例出现皮肤刺痛感。治疗组不良反应发生率6.00%（3/50），与对照组的4.00%（2/50）比较，差异无统计学意义（χ2=0.211，P=0.646）。

2.4 两组4个月复发率比较

随访4个月，治疗组47例治疗总有效的患者中有1例复发，对照组40例治疗总有效的患者中有7例复发，治疗组复发率2.13%（1/47），显著低于对照组17.50%（7/40），差异有统计学意义（ χ2=4.413，P=0.036）。

3 讨论

特应性皮炎是一种由Th2型淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞相互之间作用导致以炎症细胞浸润为主要特征的慢性复发性皮肤疾病。相关流行性病学调查显示，儿童特应性皮炎的患病率是15.00%～30.00%，而成年人发生率相对低一些，为2.00%～10.00%，严重威胁着人们生命健康[9]。特应性皮炎的病机虽无明确的说法，有大量研究发现，其本病发生发展过程中，机体免疫功能异常、皮肤屏障功能障碍、皮肤菌群紊乱等因素发挥着重要的作用，而且在病理方面，Th2型是特应性皮炎的基本病理特征[10]。皮肤屏障功能异常，再加上过敏原的刺激诱导可因Th2优势免疫而发病。Th2细胞可分泌IL-4、IL-5、IL-13等多种细胞因子，其中，IL-4、IL-13为介导特应性皮炎发生发展的重要细胞因子，其能够激活Th2细胞，通过JAK-STAT6信号通路调节诱导浆细胞释放的抗体向IgE转换，进而诱发或加重过敏性炎症反应[11]。因此，有学者提出，抑制IL-4/IL-13介导炎症反应是特应性皮炎的治疗方向之一[12]。

根据《中国特应性皮炎诊疗指南（2020版）》的内容，中重度特应性皮炎的治疗应采用基础保湿、药物外涂、系统化药物等综合策略[7]。然而，既往临床常规应用的系统化治疗药物，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素A等，均存有不良反应大、患者用药依从性差等问题[13]。因此，如何有效安全治疗中重度特应性皮炎仍是当前医患共同关注的热点。

随着医学技术的飞速发展，近年越来越多生物制剂、小分子靶向药物应用于中重度特应性皮炎治疗，这也为本病患者带来了新希望。其中，赛诺菲制药公司根据特应性皮炎的病机特点研发了IL-4/IL-13共同受体的人单克隆抗体——度普利尤单抗。现已有研究报道，度普利尤单抗可治疗重度特应性皮炎[14]、哮喘[15]等过敏性疾病。度普利尤单抗治疗特应性皮炎的Ⅱ、Ⅲ期临床试验发现，经度普利尤单抗治疗16周后（每2周注射1次，每次注射300 mg），病处皮损好转≥50.00%的病例占80.00%，好转≥75.00%的比例占50.00%[16]。2017年国外已有大样本临床研究证实，与传统标准治疗方案相比，度普利尤单抗联合外用糖皮质激素类药物的治疗方案能够显著降低特应性皮炎患者总体疾病严重程度，显著改善患者的瘙痒和相关生活质量[17]。Alexis等[18]的研究还发现，无论是白人、黑人，还是亚裔的特应性皮炎患者应用度普利尤单抗均可获得良好的疗效。2020年6月度普利尤单抗首次在中国获批上市，且在上市后1个多月后（2020年7月底）复旦大学附属华山医院已对60例中重度特应性皮炎予以度普利尤单抗治疗，至2020年10月对52例患者至少进行了1次门诊随访，有51.10%患者在首次注射度普利尤单抗1周后就自觉症状改善≥25.00%，其中14.90%自觉症状较治疗前改善≥50.00%[19]，这能够在一定程度上表明度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎是有效的，但这只是没有对照的回顾性队列研究，而且随访时间较短，难以客观评价度普利尤单抗的疗效。

为此，本研究开展随机对照试验，治疗组在常规药物的基础上应用度普利尤单抗治疗，与对照组常规治疗方案进行比较，结果显示，治疗组治疗总有效率显著高于对照组，皮损、瘙痒症状缓解时间早于对照组，且4个月内复发率也低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），说明度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎临床获益良好，起效快，疗效佳。度普利尤单抗属于IL-4受体α亚基的人源化单克隆抗体，其治疗机制是与细胞表面的IL4受体α亚单位（此为IL-4、IL-13共同受体的）相结合，阻止IL-4、IL-13传导，使JAK-STAT6信号通路下调，抑制特应性皮炎发生发展[20]。也有药理研究证实，度普利尤单抗通过抑制IL-4、IL-13信号通路能够阻断特应性皮炎发生发展的各个病理机制，包括可阻止Th2细胞因子致IgE类型转导、抑制炎症浸润区Th2免疫优势分化、阻止丝聚蛋白下调进而调控皮肤屏障功能[21]。因此，度普利尤单抗联合糖皮质激素类、钙调神经磷酸酶抑制剂可通过不同作用机制协同增强效果，阻断特应性皮炎的多条病机，进而显著提高整体疗效，减少疾病复发。

此外，在药物安全性方面，多个度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎的临床试验发现，受试者对该药有较好的安全性和耐受性，即使其出现药物不良事件也为轻度或中度，可降低特应性皮炎加重的风险[22]。最常见的不良反应前5位是结膜炎、注射处反应（如：硬结）、鼻炎、上呼吸道感染、头痛。本研究中治疗组有1例患者注射后度普利尤单抗后出现头痛，但其症状较轻，未做处理可自行缓解，而且两组之间的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），与Harb等[23]的研究结果相符，其研究也显示应用度普利尤单抗治疗的药物不良反应概率与安慰剂组无差异，而且出现的不良反应均是暂时性的、轻度的，说明度普利尤单抗治疗特应性皮炎是安全的。但本研究尚有不足之处，预后随访时间较短，需延长观察时间进一步验证度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎的远期效果。

综上所述，度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎效果显著，能够快速缓解症状，减少疾病复发，且安全性良好。