重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白与甲氨蝶呤结合在中重度斑块型银屑病中的治疗效果

陈岩松

银屑病是一种慢性皮肤病，其发病率存在地域差异，北方发生率高于南方[1]。斑块型银屑病是该病最常见的类型，其中皮损体表面积超过10%以上被称为中重度银屑病，此类患者不仅存在皮肤损害，同时存在较高的代谢病、心血管疾病、免疫系统疾病及肿瘤的发生风险，这与银屑病引起的全身性炎症反应有一定的相关性[2]。目前单纯局部用药无法满足中重度银屑病患者疾病控制需求，虽然系统性药物有一定的疗效，但是长期服用存在较多毒副反应，因此需要采取更加高效、安全的治疗方案[3]。甲氨蝶呤是一种单克隆抗体药物，在自体免疫性疾病中有着较好的应用效果，该药物可有效降低银屑病患者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，且疗效要高于系统性药物，因此在临床得到了广泛使用[4]。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普）是一种TNF-α拮抗剂，该药物对于免疫疾病有着较好的治疗效果，联合甲氨蝶呤能够进一步改善银屑病患者的临床症状[5]。为了观察益赛普联合甲氨蝶呤的应用价值，本研究选取2019年4月-2021年3月102例南平市第一医院收治的中重度斑块型银屑病患者进行对照观察，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年4月-2021年3月102例本院收治的中重度斑块型银屑病患者，纳入标准：（1）年龄＞18岁且符合《中国银屑病治疗指南（2008版）》关于中重度斑块型银屑病的诊断标准，即皮损体表面积超过10%。排除标准：（1）合并严重肝肾器质性疾病、恶性肿瘤及其他类型银屑病（如关节型银屑病、脓疱型银屑病等）；（2）对本次研究药物过敏。随机分两组，各51例。观察组中男25例，女26例；年龄22～79岁，平均（42.23±4.34）岁。对照组中男24例，女27例；年龄20～78岁，平均（43.13±4.44）岁。两组患者在一般资料方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本次研究经医院伦理委员会批准，患者和家属已经签署同意书。

1.2 方法

对照组单用甲氨蝶呤片（生产厂家：通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022674，规格：2.5 mg/片），初始用药剂量为 7.5 mg/d，口服，3 次 /d；第3周用药剂量增至10 mg/d，3次/d；第5周用药剂量增至12.5 mg/d，3次/d；第7周用药剂量增至15.0 mg/d，3次/d，之后固定该剂量用药。连续用药半年。用药期间若患者出现不良反应可改为之前用药剂量维持治疗。

观察组则采用益赛普联合甲氨蝶呤，甲氨蝶呤片用药方法同对照组，注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白[益赛普，生产厂家：三生国健药业（上海）股份有限公司，国药准字S20050059，规格：25 mg/瓶]，益赛普给药方法为：50 mg益赛普加入1 ml无菌注射用水，待粉剂完全溶解后立即使用，严格遵循无菌操作，采取皮下注射方式给药，1次/周，连续用药半年。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组临床疗效差异，同时采用银屑病皮损面积与严重程度指数（PASI评分）、皮肤病生活质量指数（DLQI评分）评估患者病情程度与生活质量的变化，同时比较患者治疗前后血生化指标[血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）]变化，最后统计两组不良反应发生情况。本次研究疗效判断标准参照《中国银屑病治疗专家共识（2014版）》，分为显效（皮损面积、红斑程度、浸润程度均比治疗前改善75%及以上）、有效（皮损面积、红斑程度、浸润程度均比治疗前改善50%及以上但不足75%）、无效（皮损面积、红斑程度、浸润程度中任意一项比治疗前改善幅度不足50%）。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。PASI评分主要是评估银屑病患者的皮损面积与严重程度，分值为0～72分，分数越高代表患者的病情程度越严重。DLQI评分主要是评估银屑病患者的生活质量，分值为0～30分，分数越高代表患者的生活质量越低。本次研究血生化指标主要是利用全自动生化分析仪进行检验，严格按照设备和试剂说明书进行操作。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件进行统计学分析，计量资料采用（±s）进行表述，两组计量资料采用t检验，计数资料采用率（%）进行统计表述，两组计数值采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效差异比较

观察组总有效率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。

2.2 两组PASI评分与DLQI评分变化比较

治疗前两组PASI评分与DLQI评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后观察组PASI评分与DLQI评分低于对照组，治疗前后观察组PASI评分与DLQI评分变化大于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组PASI评分与DLQI评分变化比较[分，（±s）]

表2 两组PASI评分与DLQI评分变化比较[分，（±s）]

组别 PASI评分DLQI评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=51） 56.82±12.65 22.45±6.51 18.65±6.52 7.56±2.52对照组（n=51） 56.79±12.54 35.84±8.59 18.57±6.48 9.85±3.65 t值 1.235 5.534 1.352 5.428 P值 0.114 0.045 0.126 0.044

2.3 两组血生化指标变化比较

治疗前两组ESR和CRP比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后观察组ESR和CRP低于对照组，观察组治疗前后ESR和CRP变化大于对照组（P＜0.05），见表 3。

表3 两组血生化指标变化比较（±s）

表3 两组血生化指标变化比较（±s）

组别 ESR（mm/h）CRP（mg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=51） 15.42±4.56 6.75±2.14 2.25±0.64 1.32±0.18对照组（n=51）15.65±4.48 11.76±3.25 2.31±0.67 1.68±0.26 t值 1.235 5.415 1.147 5.052 P值 0.114 0.044 0.105 0.040

2.4 两组不良反应情况比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 4。

表4 两组不良反应情况比较

3 讨论

银屑病是一种慢性皮肤性疾病，其发病机制复杂，与遗传、免疫、感染等因素有密切的相关性，常见于青中年人群，主要表现为皮肤红斑、鳞屑且伴随瘙痒感[6]。目前尚无特效治疗方法，多数患者需要长期治疗，且反复发作对患者的身心健康造成了较大的影响[7]。现代医学对于该病主要是通过控制皮损、缓解瘙痒症状及减少复发作为治疗的主要原则，通常采取局部用药、光疗和口服药物这三种方法。一般轻度患者采取外用药物即可获得较好的效果，但是中重度患者通常需要采取光疗联合口服药物才可能达到理想的效果。但是光疗存在一定的致癌风险，无法长期使用，而传统药物毒副反应多，因此需要寻找新的治疗方法[8]。

甲氨蝶呤是一种单克隆抗体药物，该药物在20世纪60年代就应用于银屑病治疗，其主要作用于细胞周期S期，能够阻碍DNA合成，避免表皮细胞过度繁殖，从而达到缩小病灶的效果[9]，但是由于甲氨蝶呤也可能诱发一些不良反应，如肝肾功能损害、骨髓抑制等，因此也具有一定的局限性。近些年来随着临床对该病发生机制研究的深入，发现靶向药物在该病治疗中表现出较好的应用效果。TNF-α在银屑病发生机制中具有重要作用，其可激活朗格汉斯细胞，同时可促进炎症因子释放，因此目前将TNF-α作为银屑病治疗的重要靶点。益赛普是一种TNF-α拮抗剂，其主要是通过与TNF-α结合，阻断TNF-α与其受体结合，从而阻断TNF-α发生作用，在2002年被美国FDA批准上市，之后逐渐应用于银屑病的治疗[10]。益赛普与甲氨蝶呤有着不同的作用机制，因此两者的联合应用可以达到协同治疗的效果，本次研究中观察组总有效率为90.20%，对照组为76.47%，观察组总有效率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），由此可见，虽然两组总有效率差异无统计学意义，但益赛普与甲氨蝶呤联合应用比单用总有效率要高。

PASI评分主要是评估银屑病的皮损面积与严重程度，该评分经过循证医学研究证实有着较好的应用价值。DLQI评分则主要是评估银屑病患者的生存质量，反映了患者生活状况变化。本次研究中观察组治疗前后PASI评分分别为（56.82±12.65）分和（22.45±6.51）分，治疗前后DLQI评分分别为（18.65±6.52）分和（7.56±2.52）分；对照组治疗前后PASI评分分别为（56.79±12.54）分和（35.84±8.59）分，治疗前后DLQI评分分别为（18.57±6.48）分和（9.85±3.65）分，观察组PASI评分与DLQI评分变化大于对照组（P＜0.05），这说明益赛普与甲氨蝶呤联合应用能够让患者受益，改善患者的预后情况。

ESR能够反应病情程度变化，通常来说ESR升高说明疾病进入活动期，而随着ESR的下降，说明疾病得到了控制[11]。CRP是一种急性蛋白，能够反映机体炎症反应程度，该指标升高说明身体炎症反应程度升高，反之则缓解。本次研究中观察组治疗前后ESR分别为（15.42±4.56）mm/h和（6.75±2.14）mm/h， 治疗前后CRP分别为（2.25±0.64）mg/L和（1.32±0.18）mg/L；对照组治 疗 前 后 ESR分 别 为（15.65±4.48）mm/h和（11.76±3.25）mm/h， 治 疗 前 后 CRP分 别 为（2.31±0.67）mg/L和（1.68±0.26）mg/L，观察组ESR和CRP变化大于对照组（P＜0.05），这说明益赛普联合甲氨蝶呤能够有效降低银屑病患者的炎症反应程度。

由于甲氨蝶呤会诱发一些不良反应，因此需要密切观察患者治疗期间有无不良反应发生[12]。本次研究中观察组不良反应发生率为7.84%，对照组为5.88%，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），由此可见益赛普联合甲氨蝶呤有着较高的安全性。但是在临床治疗中需要注意到的是，由于患者存在个体差异，在益赛普联合甲氨蝶呤治疗时可能会出现不同的副作用，为了进一步提高治疗的效果，还需要对具体用药方案与药量调节原则进行进一步的探究与完善，让更多的患者受益。

综上所述，益赛普联合甲氨蝶呤相比于单药甲氨蝶呤治疗，有着较高的安全性，能够有效降低银屑病患者的血清炎症因子水平，改善患者的病情状况，提高生活质量，值得推广使用。