早产儿广泛坏死型坏死性小肠结肠炎的临床特点及相关因素分析

苏朋俊 张志波

中国医科大学附属盛京医院新生儿外科，沈阳 110004

坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是早产儿及低出生体重儿常见的肠道炎症性疾病，发病率和死亡率都较高。 尽管近年来对其病理生理学和发病机制进行了深入研究，但NEC 的总病死率仍达25%～40%［1-3］。 轻度NEC 通常只需要药物治疗，而一些病情发展到肠穿孔和败血症的NEC 则需要积极手术干预。 目前影响该病严重程度的相关因素以及NEC 的自然过程尚不明确，约10%的患儿在剖腹手术中已发生小肠全肠坏死，伴或不伴结肠坏死，这种情况被称为广泛坏死型NEC（NEC-totalis，NEC-T）［4-6］。 由于广泛肠管坏死、严重感染和多系统器官功能衰竭的发生，NEC-T 患儿病死率几乎达100%。 鉴于NEC-T 有极高的病死率，能够尽早识别这一类型的NEC 至关重要。 但是，目前很少有临床或生化指标能够可靠预测或确诊NEC-T。 现将中国医科大学附属盛京医院新生儿科自2011 年1 月至2020 年12 月收治的早产儿NEC-T 患儿临床资料进行回顾性分析，总结NEC-T患儿的临床特点，分析NEC-T 的相关因素，为NECT 的早期干预提供参考依据。

材料与方法

一、临床资料

回顾性分析2011 年1 月至2020 年12 月本院新生儿科收治的686 例坏死性小肠结肠炎早产儿（胎龄＜37 周）临床资料。 NEC 病例入围条件：达到修正Bell-NEC 诊断分级Ⅱ期、Ⅲ期标准［7］。 患儿一经确诊，立即给予禁食、胃肠减压、抗感染等综合治疗，如出现大量腹腔游离气体、弥漫性腹膜炎症状、难治性代谢性酸中毒，则予急诊手术。 NEC-T组（n ＝42）为经手术证实，术中发现涉及整个小肠的坏死改变，伴或不伴结肠坏死NEC 患儿；NECnonT 组（n ＝644）为术中证实无全小肠坏死（NECnonT 手术组，n ＝362）和经内科保守治疗成功而未手术的NEC 患儿（NEC-nonT 非手术组）。 本研究经中国医科大学附属盛京医院医学伦理委员会批准（批准文号：2017PS085K）。

二、研究方法

比较NEC-T 组与NEC-nonT 组患儿性别比例、胎龄、出生体重、窒息发生率、发病年龄、临床表现、发病后有无休克、Bell 分期、发病至手术的时间间隔、手术比例、死亡例数等情况。 总结所有手术患儿发病7 d 内腹部体征（可触及的腹部包块、腹壁红斑、低血压）、化验室检查情况（败血症、低钠血症、代谢性酸中毒、血小板减少症、杆状核粒细胞增多症、中性粒细胞减少症）以及影像学检查情况（气腹、固定肠袢、严重肠壁下积气、门静脉积气、腹腔积液），分析发生全肠坏死的相关因素。

三、统计学处理

采用SPSS 18.0 统计学软件对数据进行统计学分析。 计数资料采用χ2检验，非正态分布的计量资料采用秩和检验，正态分布的计量资料釆用t 检验，对NEC-T 组和NEC-nonT 手术组患儿的资料进行单因素分析，去除无意义相关因素后，对有意义的相关因素进一步用多因素Logistic 回归分析。 建立预测NEC-T 的临床评分，评价用全肠坏死相关因素预测NEC-T 的灵敏度、特异度。 P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、 NEC-T 组与NEC-nonT 组一般情况比较

NEC-T 组早产儿42 例，占同期NEC 收治总人数的6.1%（42／686）。 与NEC-nonT 组（n ＝644）早产儿相比，NEC-T 组早产儿出生体质量较低［（1 501±740）g 比（1 709 ± 1 102）g，t ＝ - 15. 07，P ＜0.001］，窒息发生率较高［76.2%（32／42）比25%（161／644），χ2＝70.387，P ＜0.001］，差异均有统计学意义。 两组男女比例［（25 ∶17）比（342 ∶302）］以及胎龄［（31.2 ±4.2）周比（32.6 ±3.9）周］比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）。

二、NEC-T 组与NEC-nonT 组临床特点比较

本研究中NEC-T 组病死率为100%。 与NECnonT 组比较，NEC-T 组患儿发病年龄小［（7. 8 ±7.6）d 比（14.6 ±13.4）d，t ＝-6.03，P ＜0.05］，发病至手术间隔时间短［（6. 6 ±6. 5）d 比（30. 4 ±24.4）d，t ＝-15.03，P ＜0.001］，Bell Ⅲ期病例所占比率高（χ2＝106.138，P ＜0.001），发病后休克的发生率高（χ2＝25.9，P ＜0.001），死亡率高（χ2＝412，P ＜0.001），差异均有统计学意义。 详见表1。

表1 NEC-T 组与NEC-nonT 组早产儿临床特点Table 1 Clinical features of pre-term infants in NEC-T and NEC-nonT groups

三、NEC-T 组全肠坏死相关因素分析

单因素分析结果显示，与NEC-nonT 手术组比较，NEC-T 组急性期严重肠壁下积气（52. 4% 比21.0%，χ2＝12.173，P ＜0.001）、低血压（69.0%比40.3%，χ2＝25.473，P ＜0.001）、气腹（66.7 %比40.3%，χ2＝4.904，P ＝0.0276）、低钠血症（85.7%比51.4%，χ2＝10.876，P ＜0.001）、腹壁红斑（χ2＝96.701，P ＜0.001）及血小板减少（χ2＝105.59，P ＜0.001）的发生率均明显高于NEC-nonT 手术组，差异均有统计学意义。 但NEC-T 组较NEC-nonT 手术组在可触及腹部包块（7.1%比15.5%）、固定肠袢（26. 2% 比34. 2%）、门 静 脉 积 气（38. 1% 比65.7%）、腹腔积液（16.7%比24.3%）、败血症或菌血症（47.6%比48.6%）、代谢性酸中毒（14.3%比10.8%）、杆状核粒细胞增多（7.1%比15.5%）及中性粒细胞减少（47.6%比48.6%）等临床特征上比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）。 详见表2。

表2 NEC-T 组与NEC-nonT 手术组全肠坏死相关因素分析［例（%）］Table 2 The relevant factors of total intestinal necrosis of NEC-T and NEC-nonT groups［n（%）］

对单因素分析提示有统计学意义的相关因素进行非条件Logistic 回归分析，结果显示，腹壁红斑、严重肠壁下积气、低钠血症和血小板减少是NEC-T的独立相关因素（P ＜0.05）。 详见表3。

表3 NEC-T 相关因素的Logistic 回归分析Table 3 Logistic regression analysis of the relevant factors of NEC-T

基于上述4 个独立相关因素建立手术患儿NEC-T 评分系统。 根据各相关因素预测能力分别赋分1 分或2 分，其中腹壁红斑（OR ＝41，P ＜0.001）、低血小板计数（OR ＝46.2，P ＜0.001）是与NEC-T 关联性较强的独立预测因子，故赋分2 分；严重肠壁下积气（OR ＝18.4，P ＝0.018）、低钠血症（OR＝19.2，P ＝0.023）赋分1 分；无上述表现者记录为0分。 NEC-T 评分区间为0 ～6 分，达到3 分时，提示对NEC-T 的预测敏感性为92%、特异性为68%；评分达到5 分时，提示对NEC-T 的预测敏感性为54%，特异性为98%。

讨 论

NEC-T 是最严重的NEC，被定义为整个小肠的坏死改变。 NEC-T 患儿预后不佳，治疗选择有限。关于其临床特点及相关因素至今缺乏系统的研究分析。本研究中NEC-T早产儿占同时期NEC总人数的6.1%，与文献报道相符［7］。 NEC-T 早产儿较NEC-nonT 患儿出生体质量较低，且具有较高的窒息发生率。 婴幼儿在窒息后出现潜水反射，循环血液选择性供给心肺、脑、肾脏，并放弃“非重要”脏器（如肠道），被认为是导致婴幼儿小肠缺血性坏死损伤的最主要机制，特别是对免疫系统尚不健全的早产儿和低体质量儿，相应的炎症介质、细胞等可能通过对肠壁屏障功能产生损害，并加剧全身炎症反应，导致广泛性肠道缺血坏死［8-9］。 与NEC-nonT早产儿相比，NEC-T 早产儿手术年龄较小，说明其发病年龄早，发病至手术的时间间隔更短，提示NEC-T 早产儿病情进展迅速，可在极短时间内进展至NECⅡ、Ⅲ期，需要在极短的时间内手术干预。

对内科治疗无效的NEC 患儿进行及时手术干预是降低病死率的关键。 NEC 肠管坏死时可导致肠穿孔出现气腹症，是急诊手术的绝对指征［10］。Bell 分期可以说明病变的严重程度并指导进一步诊治，分为Ⅰ期（疑似NEC）［7］、Ⅱ期（确诊NEC）和Ⅲ期（进展NEC）。 Ⅰ期和Ⅱ期NEC 患儿很少需要急诊手术干预，直到病情进展到Ⅲ期。 然而，并不是所有的Ⅲ期NEC 都需要手术干预，且何时手术目前仍无统一意见。 有报道Bell 分期为Ⅱ期和Ⅲ期的NEC 患儿手术干预率高达83%［11］。 Tepas 等［12］提出以“血培养阳性、低血压、酸中毒、血小板减少症、低钠血症、杆状核粒细胞增多症及中性粒细胞降低症”这七种主要代谢障碍进行评分并作为NEC 的手术指征。 Kosloske［13］对147 例Ⅱ期和Ⅲ期NEC 患儿进行回顾性研究，结果显示气腹、门静脉气体、腹腔穿刺为血性或粪样物的特异性均为100%，发生率均超过10%，连续X 线检查存在固定肠袢、体格检查扪及腹部肿块、腹壁红斑的特异性为100%，发生率均低于10%。 近年来又有许多指标被相继提出，如腹腔积液、C-反应蛋白等［10，14］。

NEC-T 是NEC 最严重的形式，一旦发生，死亡率可达100%。 在本研究中，NEC 发病时腹壁红斑、严重肠壁下积气、低钠血症、血小板减少症均与NEC-T 的患病风险呈正相关。 以前的研究也试图确定识别NEC-T 的高危因素，但尚无研究进行全面的综合分析或按照目前的思路建立评分系统。 Moss等通过分析NEC 诊断前7 d 内患儿相关临床信息，试图确定有助于预测无症状新生儿NEC-T 的危险因素；该研究在获得患儿数据的时间上与我们的研究有显著差异。 本研究所获数据均来自有症状的NEC 患儿，没有纳入发病前数据，因此，本研究结果可能可以更为准确地反映NEC 患儿肠管坏死的程度。 基于通过Logistic 回归分析识别的因素，我们建立了一个评分系统来帮助区分手术患儿中的NEC-T和NEC-nonT。 结果显示，可以用常见的实验室检查和临床特征来预测NEC-T 的发生，该评分系统对诊断和预后的预测具有高度准确性。 其局限性在于本研究为单一机构的回顾性研究，还需要在前瞻性研究和数据集中的医疗机构中测试其有效性。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明 文献检索为苏朋俊，论文调查设计为张志波，数据收集与分析苏朋俊，论文结果撰写为苏朋俊，论文讨论分析为苏朋俊、张志波