应用计算机流体力学技术评估症状性颅内动脉狭窄患者卒中复发风险的研究

刘欣，濮月华，闫争争，刘嘉，刘丽萍

颅内动脉粥样硬化是我国缺血性卒中的主要病因，动脉狭窄后血流动力学的改变与卒中复发密切相关[1-2]。脑血管DSA检查过程中，狭窄动脉远端和近段的压力比值为血流分数（fractional flow，FF），其被认为是衡量颅内动脉狭窄后血流动力学改变的重要参数，但DSA检测FF具有一定的创伤性[3]。本课题组既往的小样本前驱研究发现采用计算机流体力学（computational fluid dynamics，CFD）模拟计算的FF数值与血管内直接测量所得FF具有高度一致性[4-5]。本研究以症状性颅内动脉狭窄的急性缺血性卒中患者为研究对象，采用CFD技术模拟计算责任动脉的血流动力学参数，分析各参数与卒中复发的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性研究，连续入组2018年6月-2019年6月首都医科大学附属北京天坛医院脑血管病中心的住院患者。入组标准：①年龄＞18岁；②诊断为缺血性卒中或TIA；③发病时间在7 d内（TIA以最后一次发作计算）；④依据头颅MRI DWI序列与MRA证实为症状性颅内大动脉狭窄，狭窄位于大脑中动脉M1段、颈内动脉颅内段、基底动脉、椎动脉颅内段、大脑后动脉，狭窄程度为50%～99%；⑤病历资料齐全，且完成了发病后12个月的随访。排除标准：MRI影像质量较差或存在伪迹，无法进行后处理；未完成12个月随访。

1.2 基线资料收集 根据病历收集患者人口学信息、血管危险因素（吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症）、发病至入院时间、入院时NIHSS、入院第2天空腹血糖和LDL-C水平。本次卒中事件的责任动脉依据患者的临床表现以及头颅MRI中的DWI和ADC序列和MRA结果进行确认。采用华法林-阿司匹林症状性颅内动脉疾病（warfarin-aspirin symptomatic intracranial disease，WASID）研究的方法计算动脉狭窄程度[6]。狭窄长度通过手动勾画责任动脉近段和远端起止点进行测量。完整的Willis环定义为患者具有完整的前后交通动脉及双侧大脑前动脉A1段、双侧大脑后动脉P1段。

1.3 CFD模型处理 CFD模型处理由首都医科大学附属北京天坛医院和中国科学院深圳先进技术研究院共同合作完成。天坛医院研究人员筛选头颅MRI原始影像资料，中科院深圳先进技术研究院研究人员对MRA影像进行后处理分析，建立CFD模型。模型建立过程已正式发表[5]。通过Mimics软件对影像进行处理，得到STL格式的血管内壁3D几何模型。与天坛医院研究人员对已处理好的影像进行核实质控，对低分辨率的血管，生成的几何模型还需要人工进行修补和光滑。已处理的影像采用商业软件ANSYS.ICEMCD（ANSYS，Inc.）进行四面体非结构有限元网格划分工作。CFD模型建立及血流模拟的过程是基于以下假设的[7]：首先，假设血管壁是刚性的、非弹性的管壁；其次，血液是不可压缩的牛顿立体液体，流速的常量为0.004 kg·m-1·s-1，基于navier-Stokes公式进行计算；再次，血液的密度是1060 kg/m3。

血管出口及入口的边界条件设置根据患者的责任动脉狭窄部位、同时间段的颈部血管超声及系统血压个体化计算得出。对责任动脉为前循环的患者，入口设置为双侧颈内动脉颅内段开口处；对责任动脉为后循环的患者，入口设置为双侧椎动脉颅内段开口处。根据颈动脉超声结果，采用以下公式作为入口条件的血流速度。血流速度=平均流速×横截面积，其中，平均流速=1/3峰值流速+2/3舒张末期流速。出口条件的计算公式见既往研究报告[5]。

1.4 血流动力学参数模拟计算 每个责任病灶需模拟获得狭窄病灶近端和远端的血管内压力（CFD-Pa，CFD-Pd）、狭窄病灶处和狭窄近端的血液流速（CFD-Vs，CFD-Va）以及狭窄病灶处和狭窄近端的血管壁剪切力（CFD-SSs，CFD-SSa），并通过计算获得责任病灶血流分数（CFD-FF）、血流速度比（CFD-VR）和血管壁剪切力比（CFD-SSR）。计算公式分别为CFD-FF=（CFD-Pd）/（CFD-Pa），CFD-VR=（CFD-Vs）/（CFD-Va），CFD-SSR=（CFDSSs）/（CFD-SSa）（图1）。

图1 利用CFD技术模拟血流动力学参数图示例

1.5 临床结局 以发病后12个月随访出现缺血性卒中和TIA（无论是否为责任动脉供血区卒中）复发为结局指标，分为复发组和无复发组，比较2组的人口学信息、血管危险因素、责任病灶狭窄程度和长度等临床和影像特点，以及基于CFD技术计算的责任血管的血流动力学参数的差异。计算CFD-FF预测12个月缺血性卒中复发的效力。

1.6 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料不符合正态分布，采用M（P25～P75）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验，计数资料采用例数和率表示，组间比较采用Fisher精确检验。对于与结局相关的血流动力学参数，采用ROC曲线评价其预测卒中复发的AUC。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线信息 本研究共入组48例患者，中位年龄58（52～68）岁，其中男性患者36例（75.0%），缺血性卒中40例（83.3%），TIA 8例（16.7%）。12个月随访出现缺血性卒中复发10例（20.8%）。卒中复发组与无卒中复发组之间的基线信息差异无统计学意义，责任血管狭窄部位、狭窄程度、狭窄长度的差异也没有统计学意义。卒中复发组12个月随访mRS评分高于无卒中复发组（表1）。

表1 卒中复发组和无卒中复发组的基线信息

2.2 责任血管的血流动力学参数与卒中复发的关系 通过CFD技术模拟责任病灶的血流动力学参数，结果发现，仅CFD-FF与12个月缺血性卒中复发相关。与无卒中复发组相比，卒中复发组的CFD-FF更低（表2）。ROC分析显示，CFD-FF预测12个月缺血性卒中复发的AUC为0.796（0.669～0.923），截点值0.815，敏感度为76.3%，特异度为80.0%（图2）。

图2 血流分数预测12个月缺血性卒中复发的ROC曲线

表2 基于CFD技术计算的责任血管血流动力学参数与卒中复发的关系

3 讨论

本研究采用CFD计算方法，对症状性颅内动脉狭窄患者责任血管的MRI影像进行后处理模拟分析，计算病灶的血流动力学参数。在本研究中，12个月缺血性卒中复发率约为20%，这与既往研究类似[8-9]。研究结果发现，利用CFD模拟的FF与患者12个月卒中复发风险相关。通过ROC曲线分析发现，FF在0.815以下时，患者的卒中复发风险增高。

血流储备分数对比造影指导下的冠状动脉介入治疗（fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention，FAME）研究结果发现，与依据动脉狭窄程度相比，根据血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）指导进行经皮冠状动脉成形术可在减少支架置入的同时降低1年复合终点事件的发生[10]。FAME Ⅱ研究发现，FFR（截点0.8）可以作为存在冠状动脉≥1处狭窄患者临床诊疗方案的制订依据[11]。基于冠心病和卒中的相似性，冠状动脉的经验可能为脑血管的FF测量提供参考选择[12-13]。

传统意义上，脑血管中重度狭窄的患者被认为是缺血性卒中复发的高危人群，作为筛选积极血管内干预治疗的主要适应证[2]。但是，目前几项大型的临床研究提示卒中复发风险并不完全由血管的狭窄程度决定。就本研究结果而言，血管的狭窄程度与患者12个月卒中复发无明显相关性。本研究的目的是为了发现基于CFD的血流动力学参数与卒中复发之间的相关性，希望可以为之后的临床和研究筛选需积极血管内治疗的患者提供一些新的思路。

本研究存在一定的局限性。首先，研究样本量较少，研究结果价值受限。其次，本课题选用的是血管狭窄程度在50%以上的患者，但实际上，部分血管狭窄程度在50%以下的患者的责任动脉也可能造成远端血流动力学的改变。下一步将扩大样本量，继续探索基于CFD技术对颅内动脉血流动力学参数的模拟计算，对不同狭窄程度的患者进行分层研究，探讨FF的临床意义及其预测卒中复发的价值。

【点睛】本研究采用CFD技术，无创地模拟并计算了症状性颅内动脉狭窄病灶的血流动力血参数，发现FF与患者12个月卒中复发相关。结果提示对于该类患者，除责任动脉的狭窄程度外，狭窄后血流动力学改变也是影响患者预后的一个关键因素。