肺癌相关脑梗死的危险因素分析

徐冉，李悦悦，冯凡凡，阚伟豪，董瑞国

研究表明，癌症患者中脑梗死的发病率高于普通人群[1]。随着治疗措施和早期检测技术的发展，癌症患者的生存期得到显著延长，其脑梗死的发病率也呈现上升趋势[2]。早期识别和防治癌症相关脑梗死至关重要，然而，不同类型的癌症相关脑梗死的临床特征和危险因素存在差别。肺癌是中国发病率和死亡率最高的癌症[3]，并且在所有癌症类型中，肺癌相关脑梗死（lung cancer associated stroke，LCAS）的发病率最高。既往研究多以探索LCAS的临床特征为主，针对其危险因素及风险评估的研究较少[4]。本研究通过病例对照分析LCAS的独立危险因素，构建其发生风险的logistic回归模型，以帮助临床评估肺癌患者发生脑梗死的风险。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为病例对照研究，连续收集2016年5月-2021年5月于徐州医科大学附属医院神经内科住院的LCAS患者为观察组（LCAS组），按1∶1选取与LCAS组患者性别相同、年龄±3岁、入院时间±7 d的单纯肺癌（lung cancer，LC）患者作为对照组。本研究通过徐州医科大学附属医院医学伦理委员会批准（文件号：XYFY2020-KL069-01）。

LCAS组纳入标准：①年龄≥18岁；②临床诊断为脑梗死[5]，且脑梗死急性期（发病3 d内）的实验室检查结果齐全；③经病理诊断确诊为肺癌；④肺癌活动期间发生脑梗死，或脑梗死发病6个月内被诊断罹患肺癌。排除标准：①存在高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动、脑动脉狭窄、心脏瓣膜病变中的1项或1项以上常见卒中危险因素；②肺癌发生颅内转移或患有原发性颅内恶性肿瘤；③脑梗死发生在肺癌确诊但临床治愈后，超过5年无证据表明肺癌复发或转移；④合并脑出血等其他神经系统疾病；⑤合并重要脏器功能衰竭或其他部位的恶性肿瘤；⑥临床资料不全。

单纯肺癌组入组标准：①年龄≥18岁；②经病理诊断确诊为肺癌。排除标准：①肺癌发生颅内转移或患有其他颅内原发恶性肿瘤或其他部位的恶性肿瘤；②合并脑出血、脑梗死等神经系统疾病；③合并重要脏器功能衰竭；④临床资料不全。

本研究中LCAS的诊断标准：肺癌尚未治愈，无常见卒中危险因素，合并急性脑梗死[6]。肺癌尚未治愈的定义为经过活体组织病理检查确诊肺癌，而且有证据表明肺癌处于活动期（即尚未达到临床治愈标准或被证实肺癌复发、转移）[7]。为了整合分析肺癌的病理类型，本研究将肺癌从组织学上分为腺癌和非腺癌。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集2组患者的临床资料：①一般资料，包括年龄、性别；②LCAS组患者急性脑梗死发作3 d内首次血液检查指标，包括癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）、血清糖基抗原（cancer antigen 125，CA125）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、肺癌抗原（recombinant cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）、胃泌素释放肽前体（pro gastrinreleasing peptide，ProGRP）等肿瘤标志物，纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、INR、纤维蛋白原降解产物（fibrinogen degradation product，FDP）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、部分活化凝血酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚体等凝血功能指标，以及血常规、空腹血糖、LDL-C、HDL-C、CRP；③肺癌相关临床资料，包括病理类型（腺癌和非腺癌），治疗方法（放疗、化疗、手术治疗以及其他治疗），其他治疗包括接受靶向药物治疗或免疫治疗或未接受针对肺癌的治疗。

1.2.2 统计学方法 采用SPSS软件进行统计分析。连续变量的正态性由SPSS软件中的Shapiro-Wilk检验确定，符合正态分布的数据采用表示，组间比较采用独立样本t检验。不符合正态分布的数据采用M（P25～P75）表示，组间比较用Mann-WhitneyU检验。分类变量采用频数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以发生脑梗死为因变量，将单因素分析中P＜0.1的指标纳入多因素logistic回归分析，确定LCAS的独立影响因素。绘制森林图呈现各影响因素与LCAS的关系，根据影响因素对应的回归系数构建回归方程，采用ROC曲线对模型的效能进行评价。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入LCAS组、LC组各142例，男性均为99例（69.7%），女性43例（30.3%），平均年龄分别为68.4±9.0岁和68.6±9.1岁。

2.2 单因素分析结果 两组的治疗方法差异有统计学意义，其中LCAS组中更多的患者接受过放疗或化疗。此外，LCAS组的CEA、CYFRA21-1、SCCA、D-二聚体和白细胞计数水平高于LC组，FIB水平低于LC组，差异有统计学意义。2组的其他指标差异无统计学意义（表1）。

表1 LCAS组和LC组的临床资料

2.3 Logistic回归分析LCAS的独立影响因素及森林图的建立 单因素回归分析显示，CEA、CYFRA21-1、FIB、FDP、D-二聚体、白细胞计数6个因素符合多因素分析入选条件（表2）。多因素回归分析显示，CEA、CYFRA21-1、D-二聚体、白细胞计数水平升高是LCAS的独立危险因素，而FIB水平升高是LCAS的独立保护因素（图1）。

表2 LCAS影响因素的单因素回归分析

图1 肺癌相关脑梗死影响因素的森林图

2.4 预测模型的建立和效能验证 根据回归方程建立预测模型，logit（P）=-0.856+0.049×CEA+0.092×CYFRA21-1-0.415×FIB+0.480×D-二聚体+0.176×白细胞计数。采用ROC曲线验证该预测模型的准确性，AUC为0.796（95%CI0.726～0.866，P<0.001），该模型评估LCAS发生风险具有良好的效能（图2）。

图2 评估肺癌相关脑梗死发生风险的ROC曲线

3 讨论

我国癌症和脑血管疾病均有较高的患病率和死亡率[8]，癌症相关脑梗死也越来越受到关注[9-10]。Cutting等[11]报道癌症合并脑梗死患者即使接受了脑梗死的相关治疗，3个月内死亡率仍高达46.9%，幸存者中也有50%的患者遗留神经功能缺损。早期识别癌症相关脑梗死的危险因素至关重要。

本研究发现D-二聚体水平是LCAS的独立危险因素。既往有研究以癌症相关脑梗死患者为研究对象，结果显示D-二聚体水平与癌症相关脑梗死的发生风险相关[12]。对于癌症患者，D-二聚体是反映高凝状态敏感且特异性的指标[13-14]。目前，高凝状态被认为是癌症患者发生

脑梗死的可能机制之一[4]。Seok等[15]使用TCD监测癌症相关脑梗死患者双侧颈内动脉，发现癌症相关脑梗死患者微小血栓数量更多，并且与D-二聚体水平呈正相关，提示癌症相关脑梗死的发病机制可能与高凝状态引发微小血栓形成有关。本研究的结果也间接支持D-二聚体反映的高凝状态可能是导致肺癌患者罹患脑梗死的机制之一。

既往研究发现LCAS患者中肿瘤标志物水平升高[16]。肿瘤标志物是由肿瘤细胞产生的或机体对肿瘤细胞反应而产生的物质，具有黏蛋白属性。动物研究提示肿瘤细胞分泌的黏蛋白可能触发中性粒细胞和血小板相互激活，引起血液高凝状态并促进血管内微小血栓的形成[17]。Amico等[18]通过尸检也发现，癌症合并脑梗死患者的血管内和脑梗死病灶的血栓内存在黏蛋白，认为黏蛋白与血栓形成密切相关。本研究发现LCAS组较LC组的CEA、CYFRA21-1和SCCA水平升高，多因素分析后，CYFRA21-1和SCCA这2项肿瘤标志物均可以预测LCAS的风险。

本研究还发现在LCAS患者的FIB水平显著降低，校正混杂因素后，FIB是LCAS的独立保护因素。Tsuchihashi等[19]的研究也发现癌症相关脑梗死患者的FIB水平降低，研究者认为其机制可能与癌症患者凝血异常导致FIB降解有关。

目前在LCAS方面没有公认的风险评估系统，Hasegawa等[20]开发了Trousseau评分用以鉴别癌症相关脑梗死和隐源性脑梗死，包括5项指标：高D-二聚体水平（2分），病灶分布在多支脑动脉供血区（2分），活动性癌症（1分），低血小板水平（1分）和女性（1分）。Trousseau评分≥3分提示患者发生癌症相关脑梗死的风险高，但目前该评分系统尚未被广泛验证和应用。本研究显示联合CEA、CYFRA21-1、D-二聚体、白细胞计数、FIB水平这5项指标的预测模型可以较准确地评估LCAS的发生风险，为临床肺癌患者罹患脑梗死的风险预测提供了一定的依据。

本研究局限性在于：本研究为样本量较小的单中心研究，且在选择LCAS组和LC组时可能存在人为偏倚因素。另外，本研究为回顾性收集临床资料，实验室检查指标标准不统一，采集的部分数据可能存在偏倚。未来需要大样本、多中心的前瞻性研究深入探讨LCAS的临床特征、危险因素及可能的发病机制，为临床诊疗提供更加可靠的理论依据。

【点睛】本研究为肺癌相关脑梗死患者的诊治提出了新的思路。CEA、CYFRA21-1、D-二聚体、FIB、白细胞计数是肺癌相关脑梗死的影响因素，且可以被用来预测其发生风险。