脑小血管病总负荷与中老年癫痫患者认知功能的相关性

陈超，万慧娟，3，董文玉，王圣松，余苹，邵晓秋

癫痫是中老年人中第3大神经系统疾病[1-2]，中老年癫痫的临床表现往往不典型，且具有较高的躯体和精神共患病发生率[3]。目前临床对癫痫患者认知障碍的诊疗重视不够，相关的研究也较少。有研究显示，对中老年癫痫患者的认知障碍及其危险因素进行有效管理可改善患者的生活质量[4]。

脑小血管病（cerebral small vascular disease，CSVD）的影像学表现包括腔隙、白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）、微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、血管周围间隙扩大（enlarged perivascular spaces，EPVS）、近期皮层下小梗死和脑萎缩[5]，是一种年龄相关性疾病，80～90岁人群中100%存在WMH[6]。有研究发现不明原因迟发性癫痫患者的CSVD发生率显著升高[7]。CSVD对中老年人认知功能的影响已得到了较多研究的支持，但目前尚不明确CSVD是否会影响中老年癫痫患者的认知功能。本研究探讨中老年癫痫患者伴发CSVD及其严重程度与认知功能之间的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性连续纳入首都医科大学附属北京天坛医院神经内科2019年1月-2021年12月住院的中老年癫痫患者。

纳入标准：①年龄＞50岁；②具有完整的头颅MRI数据且足以进行CSVD的影像标志物评定；③出院诊断为癫痫；④资料齐全，住院期间完成了MoCA评分。

排除标准：①患有严重的精神疾病干扰认知量表评估；②因脱髓鞘疾病、放疗、化疗所致的WMH；③因大面积脑梗死或脑出血等原因影响CSVD的判读。

研究对象分组：根据CSVD总负荷评分分为0分、1分、2分、3～4分共4组。

1.2 研究数据收集 从住院病历记录中收集入组患者的年龄、性别、BMI、受教育程度等基本信息，癫痫相关病史（病程、脑炎病史、热性惊厥史、颅脑外伤史、痫性发作频率、癫痫持续状态、局灶性进展为双侧强直-阵挛发作、癫痫病因、用药情况），脑血管病相关危险因素及病史（高血压、糖尿病、冠心病、脂代谢紊乱、卒中），吸烟史、饮酒史等生活习惯，以及阿尔茨海默病史、颅脑手术史及癫痫家族史等信息。记录入院后首次血液学检测结果（TC、TG、LDL-C、空腹血糖、Hcy等）。认知功能评估采用入院后首次MoCA评分记录。专人重新判读入院后首次头皮脑电图以及此次住院前1周或住院期间首次头颅MRI影像结果。

相关指标评价标准或定义：癫痫病因根据2017年的国际抗癫痫联盟标准分为6类：遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性、不明原因[8]。卒中后癫痫归因为结构性。

1.3 CSVD影像标志物判读 应用德国西门子Verio 3.0T MRI扫描仪进行扫描，序列包括：T1WI、T2WI、FLAIR、SWI。由2位高年资神经内科医师根据神经影像学血管变化报告标准盲法重新阅片，判读CSVD的影像标志物[5]，结论不一致时会商确定。WMH根据Fazekas量表对脑室旁和深部分别进行评分并计算总分[9]，基底节EPVS根据爱丁堡大学开发的半定量量表进行评分[10]。根据单独的CSVD标志物分值或个数计算CSVD总负荷评分（0～4分）[11]：脑室旁WMH Fazekas评分3分或深部WMH的Fazekas评分≥2分记为1分；基底节EPVS半定量量表评分＞1分记1分；CMBs≥1个记1分；腔隙≥1个记1分。

1.4 头皮脑电图判读 头皮脑电图应用日本Nihon Kohden的1200C型脑电仪进行监测，参照国际10-20系统放置电极。由2位高年资癫痫专科医师盲法重新判读患者住院期间首次长程或短程头皮脑电图，结果不一致则会商确定。根据“1 s=10%”的原则对发作间期痫样放电（interictal epileptic discharge，IED）指数进行分类：设定走纸速度3 cm/s，每1页（屏）显示10 s，至少判读30页（屏）[12-13]。对于散发的IED，若10页≤1个IED，则IED指数≤1%。对于每页均出现IED的情况，若1页IED少于5 s，则IED指数为10%～50%；若1页IED持续至少5 s，则IED指数为50%；若IED不是散发，但并非每页均出现，则IED指数为1%～10%。出于统计学考虑，将无IED和IED指数＜10%归为无-少量IED，IED指数≥10%归为中-大量IED。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0进行统计分析。正态分布的计量资料用描述，组间比较采用方差分析；非正态分布的计量资料用M（P25～P75）描述，分组中例数不足4例的计量资料用M和最大最小值描述，组间比较采用Kruskal-Wallis检验；计数资料用例数和率描述，组间比较采用Fisher精确概率法。采用简单线性回归和多重线性回归模型评估CSVD总负荷与MoCA评分之间的相关性。以CSVD总负荷为自变量，MoCA评分为因变量，在多重线性回归模型1中校正了既往报道的可能影响癫痫患者认知功能的混杂因素（IED频率、既往发生过局灶性进展为双侧强直-阵挛发作、癫痫病程、发作频率、病因）；多重线性回归模型2校正了组间存在统计学差异的变量；多重线性回归模型3除了模型2中的混杂变量外，额外校正了受教育程度。计算非标准化系数（β）及其95%CI。采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料比较 共纳入54例患者，平均年龄为63.6±8.7岁，其中男性35例（64.8%）。CSVD总负荷0分组28例（51.9%），1分组15例（27.8%），2分组8例（14.8%），3～4分组3例（12.5%）。4组间高血压和阿尔茨海默病史、MoCA评分差异有统计学意义，其余变量的差异均无统计学差异（表1）。

表1 不同脑小血管病负荷组的基线资料比较

2.2 CSVD总负荷与认知功能的相关性 简单线性回归分析显示CSVD总负荷与MoCA评分呈负相关，CMBs和WMH总分与MoCA评分呈负相关。多重线性回归模型2结果显示CSVD总负荷与MoCA评分呈负相关，在额外校正了受教育程度后，这种相关性仍然具有统计学意义。单独分析每种CSVD影像标志物，多重线性回归模型1、2和3均显示WMH的Fazekas评分与MoCA评分呈负相关，只有模型2显示存在腔隙与MoCA评分负相关，校正了受教育程度后，显示腔隙与MoCA无相关性（表2）。

表2 中老年癫痫患者CSVD总负荷与认知功能的线性回归分析

3 讨论

本研究结果显示，CSVD严重程度与中老年患者认知功能下降显著相关。在CSVD单个影像标志物中，WMH严重程度与中老年癫痫患者的认知功能下降相关。

本研究中近一半的患者CSVD总负荷达到1分及以上，与既往研究相似[7，14]。与单个CSVD标志物相比，C SV D总负荷能更好地反映CSVD的整体负担[11]。CSVD对中老年人认知功能的影响已得到广泛认识，传统脑血管病危险因素、年龄、氧化应激、神经炎症及遗传等因素均可引起小血管的管壁结构改变，导致CSVD，临床表现为认知障碍等脑功能异常[15]。较多中老年癫痫患者合并CSVD，但少有研究关注CSVD对此类人群认知功能的影响。既往研究表明，合并不明原因迟发性癫痫的CSVD患者言语、记忆功能下降[16]，但具体机制尚不清楚。本研究的数据暂不足以探索其中的机制，但能为中老年癫痫患者认知障碍的预防和机制探索提供新的思路。

校正混杂因素后，单个CSVD影像标志物中，只有WMH总分是患者认知障碍的独立危险因素。研究表明，WMH可能通过破坏脑功能网络连接节点，造成网络连通性降低和全脑网络功能障碍，导致认知障碍[17]。既往研究发现，腔隙可导致以执行功能减退为主的认知障碍[6]，在本研究中未得到验证。模型2中腔隙与MoCA评分低显著相关，但在模型1和模型3中该趋势不明显，可能与不同研究纳入患者群体的异质性有关。本队列中腔隙的发生率较WMH低，因此统计学效力可能不足。

癫痫患者的认知功能受到癫痫结构性病理、癫痫发作、IED、治疗、精神共患病、个人认知储备等众多因素的影响[18]。有研究者认为，癫痫和认知功能下降存在共同的病理过程，可能同时发生或以双向方式相互关联[19]。本研究试图从血管病理的角度去寻找影响中老年癫痫这一特殊人群认知功能的危险因素，虽然无法推断因果关系，但在此类人群中发现CSVD负担与认知障碍之间的关联，有利于对患者认知功能的管理。本研究选择CSVD总负荷评分作为主要指标，可以更全面地评估全脑CSVD负担，并兼顾单个影像标志物之间的累积效应[20]。

本研究存在一些局限性，首先，本研究为回顾性研究，头颅MRI的质量能进行CSVD评估的例数较少，小样本量可能会限制发现组间差异的统计能力；其次，虽然研究对潜在的混杂因素进行了校正，但仍可能存在残余混杂影响结果。未来可进一步扩大样本来验证本研究的结论，并进一步探索CSVD对中老年癫痫患者不同认知域的影响及其可能的机制。

【点睛】本研究通过对住院中老年癫痫患者的资料进行回顾性分析，比较了不同CSVD负荷患者认知功能的差异，结果显示，CSVD负荷增高是中老年癫痫患者认知功能下降的独立影响因素。