PK/PD理论在左氧氟沙星治疗社区获得性肺炎中的应用研究

赵 杰 窦明金 单娇娇 高 丛

社区获得性肺炎（CAP）作为呼吸内科常见的感染性疾病，多发于免疫系统受损人群及长期吸烟人群等[1]。CAP是指在患者在医院外受多种微生物感染所引起的肺实质炎症，具有较高的发病率及致死率，临床表现为胸痛、咳痰及发热等[2]。若患者未采取有效的治疗措施，则会引发肺脓肿、感染性休克及胸腔积液等多种并发症，严重危及患者的生命安全，降低患者的生命质量。肺炎链球菌及肺炎支原体是CAP的主要病原，且此类病原体可通过空气、血行传播，临床治疗主要以抗感染治疗为主，旨在缓解患者的临床症状，降低致死率及缩短住院时间[3]。

药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方式的三要素，药代动力学（PK）与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。其中PK主要阐述某一药物时间变化及血药浓度规律的学科，而PD主要是研究药物对机体作用机制及效应关系的学科。近年来抗菌药物PK/PD的研究成为抗感染治疗的新理论，在治疗感染疾病中起到至关重要的作用，且已成为优化抗菌药物使用的基石。左氧氟沙星对耐CAP患者具有良好的治疗效果，但随着PK/PD理论的广泛应用，其给药方案也因此产生较多的异议[4]。本文进一步探究基于PK/PD理论优化左氧氟沙星单药给药方案治疗CAP患者的有效性及安全性，为该类患者的疾病治疗提供更多循证学依据。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年11月-2021年5月山东省医学科学院附属医院收治的90例CAP患者作为研究对象，由医护人员根据双盲法将患者分为实验组（45例）与对照组（45例）。两组患者一般资料差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。①纳入标准：患者年龄＞60岁；患者经影像学检查及痰液诊断确诊为CAP疾病；近期未使用其他抗生素药物（如：阿莫西林、美洛西林舒巴坦、莫西沙星、比阿培南等）；患者或监护人签署知情同意书。②排除标准：合并免疫或造血系统疾病；合并哮喘、肺纤维化等肺部疾病；伴恶性肿瘤或对本试验药物过敏。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法 所有患者在入院后均接受吸氧治疗，同时实施止咳、平喘等对症治疗，当患者出现高温时予以实施降温措施。吸氧采用普通面罩或鼻导管吸氧（3～10 L/min），调节吸氧流量使血氧饱和度（SpO2）＞90%，并确保患者的入液量，同时采用氨溴索（国药准字H20174064；规格：1 mL:7.5 mg）等药物保证排痰，氨溴索使用方式为慢速静脉滴注，15 mg/次，2～3次/d。此外，静脉滴注2～20 mg/次地塞米松磷酸钠注射液（国药准字H42020763；规格：1 mL：5 mg）止咳，将地塞米松磷酸钠注射液溶于5%葡萄糖注射液中稀释，可2～6 h重复给药至病情稳定，但大剂量连续给药不可超过72 h，同时在此基础上引入二羟丙茶碱注射液（国药准字H20040514；规格：0.5 g），静脉滴注，将二羟丙茶碱注射液溶于5%或10%葡萄糖注射液中稀释，0.25～0.75 g/次。当患者出现高温时予以实施降温措施。两组在此基础上进行不同方案的抗菌治疗，对照组给予左氧氟沙星（国药准字：H20174006；规格：250 mL，0.75 g；2.25 g NaCl）治疗，将左氧氟沙星溶于 0.9%氯化钠注射液100 mL进行静脉滴注，每次0.2 g，每天2次，治疗28天。实验组基于PK/PD理论下，给予0.4 g左氧氟沙星（同对照组）治疗，将左氧氟沙星加入0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，每天一次，治疗28天。治疗期间叮嘱患者多饮水，保持充足的睡眠时间。

1.3 观察指标 ①疗效评价：对比两组患者的临床疗效。若患者临床症状（咳痰、憋喘、咳嗽等肺部感染症状）消失则为痊愈；若患者临床体征指标（咳痰、憋喘、咳嗽等肺部感染症状）＞3项则为显效；若患者临床症状（咳痰、憋喘、咳嗽等肺部感染症状）减少则为改善；若患者临床症状（咳痰、憋喘、咳嗽等肺部感染症状）无变化或加重为无效。②肺功能检测：通过肺功能检测仪（型号：FGY-200）检测两组患者给药前后的肺功能指标，肺功能指标包含1 s用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）。③不良反应：对比两组患者的药物毒副反应发生率，药物毒副反应包含：腹泻、心悸及皮疹。④hs-CRP、IL-6测定：取两组患者治疗后清晨空腹静脉血5 mL分离血清，去上清液，置于-80 ℃条件下，严格按照ELISA试剂盒（OUSAID欧赛德生物有限公司）说明书测定血清中的hs-CRP指标及IL-6指标。

1.4 统计学方法 运用SPSS 21.0统计软件处理数据，计数资料用[n（%）]表示，进行χ2检验；计量资料用（x± s）表示，进行t检验，采用GraphPad Prism 7进行图片绘制，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 实验组患者临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者临床疗效比较 例(%)

2.2 两组患者治疗前后肺功能指标比较 治疗后，实验组患者FEV1、FVC均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后肺功能指标比较（±s）

表3 两组患者治疗前后肺功能指标比较（±s）

组别 n FEV1(L) FVC治疗前 治疗后 治疗前 治疗后实验组 45 1.99±0.353.37±0.522.11±0.283.91±0.85对照组 45 2.01±0.312.45±0.292.15±0.312.72±0.46 t 0.287 10.365 0.642 8.259 P 0.775 0.001 0.522 0.001

2.3 两组患者不良反应总发生率比较 实验组患者药物毒副反应总发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较 例(%)

2.4 两组患者血清指标比较 通过测量两组患者的血清指标发现，实验组患者hs-CRP水平、IL-6水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者血清指标比较（x± s，ρ/mg·L-1）

3 讨 论

目前国内尚无CAP致死率及发病率的相关数据，仅有CAP患者年龄构成比例、两周致死率及患病率有关资料，在住院期间，CAP患者＜5岁及＞65岁的人群所占比例远高于青壮年，且发病率会随年龄的增长而增加[5]。相关数据显示，CAP患者年龄在85岁以上的死亡率甚至达到了864.17/10万[6]。由于CAP致死率、发病率及治疗成本较高，故合适的治疗方案对患者的预后及医疗费用有着直接的关系。

根据PK/PD的特点，抗菌药可分为三类，首先第一类是浓度依赖性的抗菌药物，其次为时间依赖性的抗菌药物，最后为时间依赖性且具有显著抗生素后效应的抗菌药物。氟喹诺酮类药属于浓度依赖性抗菌药物，此类药物浓度升高会导致药物杀菌能力的增加。而左氧氟沙星作为临床常见的抗菌类药物，其主要是通过抑制细菌DNA中解旋酶的活性，防止细菌合成及复制DNA，同时对多数肠杆菌科细菌有较强的抗菌作用。临床采用基于PK/PD理论优化用药方案，可避免因药物剂量过大或因剂量不足影响患者预后及疗效。左氧氟沙星具有抗菌作用强的特点，对其主要是通过抑制细菌繁衍，达到灭菌的目的。同时，相关文献指出，左氧氟沙星对引起社区获得性肺炎的主要病原菌肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌等具有良好的抗菌活性，数据显示上述致病菌对其敏感者达89%以上，因此广泛应用于社区获得性肺炎的经验性治疗[7]。临床采用左氧氟沙星可有效控制病情的发展，但随着PK/PD理论的普及，部分学者认为医生在治疗时不应按照药品说明书用药，而应根据抗菌药物的PK/PD用药。根据抗菌药物药动学/药效学理论，喹诺酮类药物为浓度依赖性抗菌药物，其杀菌作用取决于药物峰浓度，与作用时间关系并不密切，及血药峰浓度越高，清除致病菌的效果越强，且此类药物往往存在较长的半衰期或抗菌药物后效应。故基于PK/PD理论提高单次给药剂量可更好的获得疗效及提高治疗的安全性。本次实验中，实验组与对照组采用左氧氟沙星治疗，均起到良好的临床疗效，但基于PK/PD理论下，予以实验组0.4 g qd的左氧氟沙星，其临床疗效明显高于对照组给药方案的0.2 g bid，说明在CAP患者中实施单次给药0.4 g qd左氧氟沙星具有显著的治疗效果，相比对照组，实验组的治疗方案更具有经济性及有效性。

PK/PD理论在临床的推广，可为抗菌药物给药方案的再次优化提供方向及依据。在本次研究中，予以两组患者不同给药方案，并观察记录两者的炎症因子指标，发现相比对照组，实验组患者各血清指标均明显降低，说明，炎症因子指标不仅可衡量CAP患者的疾病程度，还反映不同给药方案的临床疗效。本次研究结果表明，药物毒副反应总发生率明显低于对照组（P＜0.05），与MARCO RUSSANO等[7]研究结果具有一致性。充分说明，基于PK/PD理论下，予以CAP患者采用0.4 g qd左氧氟沙星给药方案具有较高的安全性。

综上所述，予以CAP患者实施0.4 g qd左氧氟沙星能降低患者的炎症因子指标，改善肺功能，且具有较高的安全性及有效性，疗效确切，值得推广和应用。