子痫前期孕妇血清尿酸、NGAL和KIM-1水平的改变及分娩后的变化趋势

李 聪，陈茜松

河北省石家庄市妇幼保健院产科，河北石家庄 050000

子痫前期(PE)是严重的妊娠期并发症，在世界范围内的发病率为5%～7%，可造成母婴不良结局[1]。尤其是对于医疗资源有限的发展中国家，PE是孕妇死亡的最主要原因之一[2]。虽然其病因仍然很大程度上是未知的，但是有一些关于PE病理生理机制和预测因子的假说[3]。目前普遍认为PE与肾功能损伤有关[4]。尿酸可引起轻度肾损伤，这是急性肾损伤的主要诱发因素；由肾小管上皮细胞分泌的中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)和肾损伤分子-1(KIM-1)等标志物也可用于预测或早期诊断急性肾功能不全[5]。虽然PE对肾小管的影响是明确的，但还没有明确的信息表明这种影响在产后是可逆的还是永久性的。因此，本研究旨在评估PE及其严重程度对妊娠期和分娩后孕妇血清尿酸、NGAL和KIM-1水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 将2019年8月至2020年12月本院收治的81例PE孕妇纳入研究，通过医院数据系统确认纳入研究者的临床信息。纳入标准：单胎妊娠且妊娠前无高血压史。PE的诊断标准为新发性高血压[收缩压≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg，2次间隔至少6 h]伴蛋白尿(≥300 mg/24 h或尿蛋白与肌酐比值≥300 mg/mmol)。重度PE的诊断标准：在符合PE诊断标准的基础上存在以下一项或多项。(1)持续收缩压≥160 mm Hg或舒张压≥110 mm Hg，(2)24 h尿蛋白≥5 g或随机尿样不低于+++或少尿(<500 mL/d)，(3)持续性头痛或视力障碍，(4)肺水肿、上腹或右上腹疼痛，(5)肝功能受损，(6)低血小板计数(<100 000个/μL)，(7)胎儿生长受限。另外，选取同期于本院进行孕检的血压正常的80例单胎妊娠女性作为对照组。对照组在纳入研究时应考虑年龄、采样时的胎龄和体质量指数(BMI)与纳入研究的PE孕妇相匹配。排除标准：先天性胎儿畸形；妊娠前、妊娠期间或随访期间合并其他内科或产科合并症(如慢性高血压、糖尿病、系统性红斑狼疮、急性全身炎症、发热或早产)；服用影响肾功能的药物者。参与研究者的孕周根据最后一次月经的起始日确定，并通过超声计算怀孕早期的冠臀长度进行验证。本研究已获得本院医学伦理委员会的批准。所有纳入研究的孕妇均对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2血生化指标检测结果的收集及血清尿酸、NGAL、KIM-1水平检测 通过查阅病历，收集纳入研究者诊断时或入组时血生化指标的检测结果。采集PE孕妇入组时(即确诊为轻度PE或重度PE时)及对照组孕妇入组时的血液标本(首次)。于分娩后42 d、3个月、6个月时再次采集血液标本。步骤：采集静脉血4 mL置于单独的生化管中，于4 ℃以2 000 r/min离心10 min，然后将每份标本的上清液转移到1.5 mL的透明Eppendorf管中，于-70 ℃储存。用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清NGAL和KIM-1水平，检测试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司，检测时严格按照试剂盒说明书进行操作；采用尿酸酶法检测血清尿酸水平。

2 结 果

2.13组一般资料及临床病理特征比较 3组孕妇年龄、孕次、首次采血孕周、妊娠前BMI及新生儿性别构成比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。但是，轻度PE组和重度PE组患者入组时收缩压、舒张压高于对照组，分娩孕周更早且新生儿出生体重更轻(P<0.05)；此外重度PE组患者收缩压、舒张压、24 h尿蛋白排泄量及剖宫产率高于轻度PE组，分娩孕周早于PE组，新生儿体重低于轻度PE组(P<0.05)，见表1。

表1 各组孕妇和新生儿临床特征比较

续表1 各组孕妇和新生儿特征比较

2.23组血生化指标及尿酸、NGAL、KIM-1水平比较 轻度PE组和重度PE组患者尿酸、NGAL、KIM-1、尿素氮(BUN)、肌酐水平均高于对照组(P<0.05)，而且重度PE组患者尿酸、NGAL、KIM-1水平均高于轻度PE组(P<0.05)，见表2。

表2 3组血生化指标及NGAL、KIM-1水平比较

2.33组血清尿酸、NGAL、KIM-1水平变化趋势 对照组、轻度PE组、重度PE组组内不同时间点血清尿酸、NGAL、KIM-1水平比较，差异均有统计学意义(F=47.961、76.821、18.976，P<0.001)。各时间点3组间血清尿酸、NGAL、KIM-1水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。经事后检验分析，分娩后42 d、3个月、6个月时重度PE组患者血清尿酸、NGAL、KIM-1水平均高于对照组(P<0.05)，见表3。3组血清尿酸、NGAL、KIM-1水平变化趋势见图1。

注：与对照组相比，aP<0.05；与轻度PE组相比，bP<0.05。

表3 3组血清尿酸、NGAL、KIM-1水平变化趋势[M(P25,P75)]

续表3 3组血清尿酸、NGAL、KIM-1水平变化趋势[M(P25,P75)]

3 讨 论

PE会导致肾损伤和蛋白尿，然而其对肾单位特定区域的损害仍不清楚。临床研究证实，重度PE可导致肾小球屏障功能丧失，肾小球内皮增生和足细胞减少，这可以通过明显的蛋白尿来确定[6]。此外，近端小管的炎症和损伤也是几种肾脏疾病的发病机制之一[7]。PE确诊时尿蛋白的评估必须参考肾小球和非肾小球损伤模型，因为肾小管间质(>90%的肾体积)可以不受肾小球疾病影响[8]。结果显示，重度PE孕妇血清尿酸、NGAL、KIM-1、BUN、肌酐水平均高于轻度PE或非高血压孕妇。本研究的结果与其他几项研究结果一致，这些研究表明，PE孕妇血清尿酸、NGAL和KIM-1水平升高[9-10]。PE会引起肾功能障碍，然而对孕妇分娩后肾脏功能的影响尚不清楚。PE对肾脏功能的潜在影响包括急性肾功能不全(发生在妊娠期间，在产后可能持续)、产后肾损伤导致急性肾功能紊乱的触发点降低及对慢性肾功能紊乱的敏感性增加。

本研究发现，重度PE孕妇血清尿酸、NGAL、KIM-1水平升高，直到产后6个月仍处于较高水平；而对于轻度PE患者，虽然在入组时血清尿酸、NGAL、KIM-1水平高于对照组，但是在产后逐渐恢复正常。尿酸是嘌呤代谢的最终产物，通过黄嘌呤氧化酶的作用产生，并在自由基清除中起核心作用，具有促氧化和抗氧化的特性[11]。有研究表明，尿酸是胎盘缺血、氧化应激和肾损伤的生物标志物，值得注意的是，这些都是PE的特征[12]。尿酸可引起轻度肾损伤，其水平升高与PE进展密切相关。有几个原因可以解释PE中尿酸水平的升高：首先，PE时发生肾损伤，肾小球内皮增生，导致肾小球滤过率降低，肾血流减少，从而降低尿酸清除率[13]；其次，PE的特征是滋养层侵袭能力差，从而加重缺氧、活性氧和氧化应激，缺氧刺激乳酸的产生，从而阻碍尿酸的分泌；此外，尿酸潴留的增加会增强交感神经活动，从而降低血管紧张素系统的作用，加剧PE中现有的高血压[14]。PE高尿酸与胎盘缺血和母体肾小球滤过率降低导致的氧化应激和肾损害密切相关。

KIM-1对近端肾小管具有特异性，近端肾小管发生急性毒性和缺血性肾损伤，KIM-1释放增加[15]；而NGAL在其他人体组织中也有表达，如肝脏、肾脏、乳腺和结肠组织，并且在发生严重上皮损伤的炎症或肿瘤形成期间，其水平显著增加[16]。重度PE孕妇的NGAL水平升高，在妊娠后期由于胎盘缺氧和缺血而保持较高水平，导致全身过度氧化应激。妊娠期高血压与后期慢性肾脏疾病之间存在很强的相关性[17-18]。KHASHAN等[19]发现，有两次妊娠PE病史的女性患终末期肾病的风险增加3～6倍，这与女性在第一次妊娠和(或)第二次妊娠是否有PE有关。WANG等[20]研究表明，妊娠期间有高血压史的女性患慢性肾脏疾病的风险是无高血压史的女性的9倍，患终末期肾脏疾病的风险是无高血压史女性的12倍。TURBEVILLE等[21]发现，妊娠期高血压史与终末期肾病风险增加10倍有关。PE尤其是妊娠早期的PE，可导致老年慢性肾脏疾病风险增加至少2倍[18]。

综上所述，本研究表明随着PE严重程度的增加，妊娠期间所造成的肾脏损伤会持续到妊娠后期。但本研究亦有一定的局限性，如研究中使用的样本量较小，缺少尿生化指标评估。后续研究会将产后随访时间延长，以确定肾损伤的恢复时间。