长期血液透析病人继发脑出血风险预警模型的构建

李丹妮，谭晶鑫，李墨奇，何文昌

陆军军医大学第二附属医院，重庆 400037

血液透析是急慢性肾衰竭病人的有效治疗手段。透析水平和血液净化技术的发展大大提高了血液透析病人的生存率，但长期血液透析病人会出现很多并发症，如出血、高血压、低血糖、心律失常等，严重影响病人生活质量和预后[1]。脑出血（intracerebral hemorrhage,ICH）是长期血液透析病人严重的并发症之一。有关研究表明，脑出血是维持性血液透析病人死亡的主要因素[2]。这可能与病人长期使用抗凝药物导致的凝血功能障碍密切相关，增加发生脑出血的风险。脑出血起病急骤，发病前多无征兆，一旦发生其致残率、致死率极高，因此，医护人员若能早期预测和及时干预发生脑出血的高风险病人，对进一步降低病人死亡率具有重要意义[3]。现有研究对脑出血的危险因素报道很多[4⁃5]，依 据 病 人 年 龄、体 质 指 数（body mass index，BMI）、高血压、糖尿病、格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)评分或总胆固醇（TC）等信息预测其发生脑出血的风险。然而，长期血液透析病人发生脑出血的影响因素报道较少。因此，本研究回顾性分析2017年1月—2020年1月我院204例行血液透析的尿毒症病人的临床资料，分析继发脑出血的危险因素并建立列线图预测模型，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月—2020年1月于我院进行长期血液透析的终末期尿毒症病人204例。纳入标准：年龄≥45岁；病人透析持续时间≥3个月；临床资料完整；无运动功能障碍、意识障碍和精神疾病；病人知情同意。排除标准：伴严重感染；恶性肿瘤病人；免疫系统疾病、凝血功能障碍、严重肝病病人；既往有脑出血病史。本研究经陆军军医大学新桥医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 脑出血疾病诊断标准 急性起病；局灶神经功能缺损症状；经脑部CT或MRI明确出血灶[6]。

1.2.2 收集资料 通过自制问卷和医院信息系统搜集病人临床资料，结合既往相关文献，收集可能与长期血液透析病人继发脑出血的有关的影响因素，包括年龄、性别、透析龄、肾病病程、糖尿病病史、高血压病史、血红蛋白（Hb）、平均动脉压（MAP）、血清肌酐（Scr）、三酰甘油（TG）、TC、低密度脂蛋白胆固醇（LDL⁃C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL⁃C）、空腹血糖、血清蛋白(ALB)、高敏C反应蛋白(hs⁃CRP)、血小板计数(PLT)和血尿素氮（BUN）。

1.2.3 随访 所有病人通过电话或门诊复诊进行定期随访，每3个月1次，以发生脑出血事件为终点事件，随访时间持续1年，即截至2021年1月。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行分析，定性资料采用例数、百分比（%）描述，两组比较χ2检验，先采用单因素分析，再选用Logistic回归方程筛选出独立危险因素，采用R（R3.5.3）软件包和rms程序包建立列线图模型。采用Bootstrap法做内部验证，采用C指数、校正曲线和受试者工作特征（ROC）曲线评估列线图的预测能力。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 长期血液透析病人继发脑出血的单因素分析 本研究共纳入终末期尿毒症行长期血液透析病人204例，其中继发脑出血病人61例，发生率为29.9%，未发生脑出血病人143例，脑出血组和非脑出血组透析龄、MAP、TC、ALB、hs⁃CRP、PLT比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 长期血液透析病人继发脑出血的单因素分析 单位：例

（续表）

2.2 长期血液透析病人继发脑出血的Logistic多因素分析 以长期血液透析病人是否继发脑出血为因变量，将单因素分析中有统计学意义的6个变量（透析龄：≤12个 月=0，13～60个 月=1，>60个 月=2；MAP：≤105 mmHg=0，>105 mmHg=1；TC：≤5.18 mmol/L=0，>5.18 mmol/L=1；ALB：≥35g/L=0，<35 g/L=1；hs⁃CRP：≤10 mg/L=0，>10 mg/L=1；PLT：≥100×109/L=0，<100×109/L=1）纳入多 因素Logistic回归分析中，结果显示，透析龄（OR=2.391）、MAP（OR=6.659）、TC（OR=4.713）、ALB（OR=5.386）、hs⁃CRP（OR=4.163）、PLT（OR=3.605）是长期血液透析病人继发脑出血的独立危险因素，见表2。

表2 长期血液透析病人继发脑出血的Logistic多因素分析

2.3 长期血液透析病人继发脑出血的列线图模型的建立 基于Logistic多因素分析，建立预测长期血液透析病人继发脑出血的列线图模型，列线图预测值的计算：例如1例长期血液透析病人透析龄>60个月，从透析龄（月）轴该点向评分标准轴作垂直线，得出对应的评分约为91分，同理可得MAP>105 mmHg（100分），ALB<35 g/L（87.5分），总分为278.5分。由总分轴对应的点向长期血液透析病人继发脑出血的风险轴作垂直线得出发生率，预测该病人发生脑出血的概率约为50%，见图1。验证该模型，校正曲线趋近于对角线，说明继发脑出血的预测概率较接近于实际发生概率，该列线图具有较高准确度，见图2。列线图ROC曲线下面积（AUC）为0.888，95%CI[0.866,0.910]，表明该列线图模型具有良好的一致性和区分度。见图3。

图1 长期血液透析病人继发脑出血的列线图预测模型

图2 继发脑出血列线图模型的校正曲线

图3 继发脑出血列线图模型的ROC曲线

3 讨论

尿毒症病人由于肾脏排泄和内分泌功能等大部分丧失，导致体内代谢紊乱和全身脏器损伤。血液透析是尿毒症病人最常见的肾脏替代疗法，可以延长病人寿命，但脑血管疾病是其最严重的并发症。有研究表明，相较于普通人群，长期血液透析病人发生出血或缺血性脑卒中事件的风险增加4～6倍[7]。本研究204例长期血液透析病人发生脑出血的61例，占29.9%，说明其发生脑出血的比例较高，这与既往相关研究结果[8]相符。因此，探讨长期血液透析病人继发脑出血的危险因素并建立列线图预测模型具有一定临床应用价值。

本研究筛选出透析龄、MAP、TC、ALB、hs⁃CRP、PLT是长期血液透析病人发生脑出血的独立预测因子。研究结果表明，透析龄越长的病人发生脑出血的风险越大[9]。本研究透析龄>60个月较透析龄13～60个月、≤12个月的病人发生脑出血的比例较高，可能是因为血液透析并不能完全替代肾脏自身代谢功能，血液透析不充分导致体内钙磷代谢紊乱、大分子毒素清除不充分，血液透析时间越长，体内毒素累积会造成血管钙化、血管弹性降低等全身血管系统病变，增加病人脑出血的发生率[10]。故建议血液透析治疗超过12个月的病人进行常规的颅脑CT、非创伤性血管成像技术（CTA）等监测，一旦有脑出血症状应及早进行干预，避免发生严重脑血管事件。尿毒症病人肾脏功能受损，肾素⁃血管紧张素⁃醛固酮（RASS）系统反馈性激活，使水钠潴留，血容量增加，导致MAP增高[11]。且尿毒症病人多伴有高血压、高血脂等基础疾病，血管壁钙化进行性加重，血管腔狭窄，血管脆性增加，若MAP增加则易造成血管破裂，导致脑出血的发生[12]。本研究发现，脑出血组较非脑出血组MAP明显偏高，说明MAP升高是长期血液透析病人继发脑出血的潜在影响因素，故对于该类高危病人应日常监测血压，积极控制血压水平，改善病人预后。维持性血液透析病人多伴有严重的脂质代谢紊乱[13]。在普通人群中，血脂代谢异常与心脑血管疾病的发生密切相关，对于血液透析的特殊人群，合并血脂异常会增加心脑血管疾病的发生风险[14]。研究报道，长期血液透析病人脂质代谢紊乱与脑出血的发生密切相关[15]。本研究发现，脑出血组TC水平明显高于非脑出血组，增加脑出血的风险，因此，对于此类病人应控制血脂，给予他汀类药物降脂治疗并合理调整膳食。ALB是营养不良的敏感指标，hs⁃CRP是反映炎症的临床指标。有研究表明，维持性血液透析病人心血管疾病与ALB、hs⁃CRP有一定相关性[16⁃17]，与本研究结果相似，脑出血组ALB、hs⁃CRP与非脑出血组比较差异均具有统计学意义（P<0.05）。分析原因可能是：hs⁃CRP的增加可促进细胞因子生成，而细胞因子导致细胞壁增生，使血管闭塞的发生率增加，引发脑出血风险。同时，ALB水平降低导致营养不良，使病人自身免疫力降低，易受病原体的侵袭产生炎症反应；炎症因子使蛋白质合成受阻，又会加重炎症反应，增加脑出血的风险[18]。血液透析长期接受肝素或低分子肝素治疗，极易导致肝素诱发血小板减少症（heparin⁃induced thrombocytopenia，HIT）[19]。病人血小板水平降低，导致机体凝血功能减弱，出血倾向增加。

列线图又称诺莫图（Nomogram），是一种基于多因素分析的风险预测模型，采用带有分数高低的线段，反映了该因素对结局事件的贡献大小，其将复杂的回归方程，转变成简单且可视化的图形，使预测模型的结果更具有可读性，具有更高的使用价值，广泛用于医学研究和临床实践中[20]。本研究在二分类Logistic回归结果的基础上建立血液透析病人继发脑出血的列线图风险模型，并采用Bootstrap自抽样法进行内部验证，结果显示该模型具有较高的准确性和一致性。

4 小结

研究结果显示，透析龄、MAP、TC、ALB、hs⁃CRP、PLT是长期血液透析病人继发脑出血的危险因素。本研究建立的列线图模型有一定区分度和准确性。但本研究为单中心研究且随访时间较短，所以未来还需进行多中心、前瞻性的研究，进一步验证该模型广泛应用的可行性。