临床试验中AE/SAE 判别与处置的现状及趋势*

郑莉莉，江宁军

1 沈阳药科大学，沈阳 110016；2 沈阳三生制药有限责任公司，北京100101

1 背景及相关概念

新药的研发上市以及对原有药物开发新的适应症，均需要通过严谨的临床试验来获得其有效性与安全性的数据。临床试验是指任何在人体（包括患者或健康受试者）中进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢与排泄，目的是确定药品的疗效与安全性[1]。临床试验通常分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期。

Ⅰ期临床试验：初步显示药物体内分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。受试者可以是健康人或者是患者，这主要由药物以及不同的临床试验阶段决定的。通过Ⅰ期临床试验获得人体对于试验药物的耐受程度和药代动力学状况，为Ⅱ期临床制定给药方案提供依据[2]。

Ⅱ期临床试验：这是药物治疗作用的初评阶段，其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也能为Ⅲ期临床试验的研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。

Ⅲ期临床试验：治疗作用关键是确证阶段，其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应当具有足够的样本量，并进行随机盲法对照试验。

Ⅳ期临床试验：也叫售后调研，新药上市经由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在药物上市后大规模的实际应用后，再次评估其疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，以及为调整给药剂量提供依据等[3，4]。该期对最终确定新药的临床价值具有重要意义。

一般而言，新药在批准上市前，必须完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

20 世纪70 年代以来，世界各国已十分重视药品上市前的临床试验，药品生产商需要提交药品安全性和有效性的临床试验数据，才可获得药物上市批准。为了协调不同国家之间人用药品注册技术规定的现存差异，以及充分利用资源，减少浪费，避免重复，美国、日本和欧洲在1990 年共同发起了“人用药物注册技术国际协调会议”（ICH），并制定了一系列的临床研究指导原则和指南，包括质量Q、有效性E、安全性S、多学科M 共4 个领域。经过多年不断完善，目前已涵盖新型生物技术衍生药物和使用药物遗传学/基因组学技术生产的靶向药物等20 多个指南，全球的多中心临床试验基本均以ICH 的各项指导原则为标准。

在ICH 的各项指导原则中，以GCP 规范最为重要，即《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）。GCP 是规范药物临床试验全过程的标准规定，包括整个试验方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告，是一套国际性的系统性的质量标准要求。GCP 不但适用于承担各期（Ⅰ～Ⅳ期）临床试验的人员（包括医院管理人员、伦理委员会成员、各研究领域专家、医护人员、药师及实验室技术人员），同时也适用于药品监管人员、药企临床研究员及其他相关人员。目前国际通行的GCP 是ICH-GCP，我国国家药品监督管理局（NMPA）也于2020 年颁布了中国版本GCP。根据我国新版GCP，相关的药物不良事件的定义如下：①不良事件（Adverse Event，AE）指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或者实验室检查异常；但不一定与试验用药品有因果关系。②严重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）指受试者接受试验用药品后导致死亡、危及生命，永久或者严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或者延长住院时间，以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件。③药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）指临床试验中发生的任何与试验用药品可能有关的对人体有害或者非期望的反应。试验用药品与不良事件之间的因果关系至少有一个合理的可能性，即不能排除相关性。④可疑且非预期严重不良反应（SuspectedUnexpected Serious Adverse Reaction，SUSAR）指临床表现的性质和严重程度超出了试验药物研究者手册、已上市药品的说明书或者产品特性摘要等已有资料信息的可疑并且非预期的严重不良反应[3]。在药物临床试验中为了保护受试者的权益要重视不良事件识别与合理规范的处置。

2 不良事件的常规处置流程

在临床试验中，不良事件会不可避免的发生。对于不良事件通常的处置流程包括以下几个步骤：发现-确认-判断-记录-报告-随访[5]。不良事件的发现主要来源于受试者主动提供的相关主诉、研究者对受试者的日常问诊、体格检查及化验检查指标异常值的发现。因此，良好的医学素养与医学专业的敏感性十分重要，特别是能够及时地发现药物相关的一些特殊的、早期的不良反应，还需要工作中的责任心与细心。有研究表明，在临床试验开展前对相关临床研究人员，包括护士进行强化的前期业务培训，可以明显地提高对临床试验所用药物不良反应的识别[6]。不良事件的确认必须是经过授权的、有资质的临床医生所确认，一些研究机构让护士、药师或临床协调员进行医学判断是不妥的，存在着巨大隐患和风险。因为临床情况存在复杂性和多样性，没有经过系统临床思维训练和拥有相应临床经验的人员不具备综合判断AE的能力。AE 的最终确认必须是研究单位中具有高级职称且经验丰富的研究医生。有时为准确起见，可进行综合评审，有文献报道，结合多位医师的综合研判会提高对不良反应的准确性[7]。不良事件的判断是AE 确认的更深入的剖析，包括不良事件的严重性、严重程度和相关性判断，这几点也需要在不良事件记录页上进行记录的。严重性是指不良事件是否属于SAE；严重度是指不良事件的严重程度分级，目前最常用的是美国国立卫生研究院（NIH）的国立癌症研究所（NCI）发布的不良事件的标准化定义，称为《不良事件通用术语标准》（CTCAE），即CTCAE 标准，目前最新为5.0 版本。与先前4.03 版相比，主要器官系统分类与4.03 版相同，许多不良事件分级没有改变。5.0 版的改变包括某些不良事件的一些分级差异，如细胞因子释放综合征、高血糖，以及一些专业术语的更新（如取消了“高血压前期”等）[8]。特别要注意的是，如不良事件级别发生变化，通常要记录不良事件的最高级别。不良事件的记录是在判断异常行为有临床意义并确认不良事件后，研究者将在原始资料上和临床试验病例报告表（CRF）中的不良事件，详细记录发生的不良事件的名称、描述、起止时间、严重程度、处理措施、对研究药物影响、转归、是否退出、是否为严重不良事件等，不良事件名称需采用医学专业术语。在不良事件的报告上，当AE 判断为可疑非预期严重不良反应（Suspicious and Unexpected Serious Adverse Reactions，SUSAR）和SAE 时，需按照国家药品监督管理局最新发布的药物临床试验期间快速报告的标准和程序规定、快速上报药监局。关于SAE 的报告要求，2020 年7 月1 日起生效的新版中国GCP 对其进行了更新，与旧版GCP 相比在很大程度上简化了既往报告SAE 繁琐的流程，明确要求做到及时性、正确性、完整性、可溯源性[9]。关于SAE 的报告流程，新版GCP 与旧版GCP 报告的SAE 流程对比见表1。

表1 新版GCP 报告SAE 的流程与旧版GCP 报告SAE 流程对比

不良事件的随访是对于确认的不良事件均需按照要求进行有效的随访，直至AE 缓解、改善、或至受试者失访，死亡。对上报的SAE 或SUSAR，按规定需定期跟踪随访其转归，随访时限按有关规定执行。

3 临床试验中不良事件判断现状及问题

在药物临床试验实际开展过程中，AE 不可避免，包括药物相关的或者不相关的，因此对于临床试验中的不良事件的判断处置尤为重要。近年来，随着我国对临床试验管理要求日趋严格，管理力度增强，我国GCP 实施越来越规范，在临床研究中的研究人员和申请人也提高了对不良反应的监管意识，措施逐步完善；但由于我国的基本国情和医学临床研究能力有限，与欧美发达国家相比，在临床试验中对药物安全性的监测还存在较大差距。对于目前我国药物临床试验中不良事件报告的现状以及存在的问题，主要有以下几点：

3.1 CTCAE 标准仍是国内外主流的判断标准

由美国国立癌症研究所发布的CTCAE 标准，即《通用毒性标准》（CTC），原本是用来描述癌症治疗者的器官毒性严重程度的一个标准。2017 年11 月发布了最新版本V5.0。由于CTCAE 的标准制定覆盖面广，包含人体26 个器官系统、近800 个单项不良事件，利于AE 记录的规范化。但是研究者应当明白，CTCAE 本是为肿瘤药物研究设计制定的，在健康受试者中进行的非肿瘤药物临床试验用CTCAE 标准来判断是否合适，以及如何更好地进行规范等问题，目前并无统一标准，国内外均存在争议[2]。

3.2 因果判断方法

迄今为止，关于药物不良反应的因果关系判断方法有多种方法可用，比如：Naranjo 法、Karch 法和Lasagna 法等，但目前并没有一个公认的金标准。根据我国颁布的《个例药品不良反应收集和报告指导原则》（2018 年第131 号）中的规定，关联性级别的评价分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价，共6 个级别，评判标准见表2。

表2 药物不良反应的因果关系判断标准

该指导原则主要是为规范药品上市后对药品相关不良反应的案例收集和报告而制定的，对于在新药临床试验中是否适宜采纳存在一定局限性，仅供申办者和研究者参考[10]。

3.3 大数据时代新的分析方法尝试

近几年随着大数据算法的兴起，利用数据挖掘，机器学习的方法进行药物不良反应的判断分析正在尝试阶段。基于贝叶斯统计思想建立的贝叶斯ADR 诊断法（Bayesian adverse reaction diagnostic instrument），其主要引入先验概率的思想，当发生ADR 或AE 时，分析计算其发生的概率水平，并计算可疑药物引起的概率和由其他因素引起的概率进行比较，进而间接判断发生ADR 或AE 事件与可疑药品之间的关联度的高低，进而得出ADR 或者AE 是否与药物相关的可能性高低。贝叶斯统计思想十分先进；但由于其计算过于复杂，至今难在常规工作中展开[11，12]。

3.4 关于异常值的判断争议

在药物临床试验中，常会有超出参考值标准的异常值出现，对于其临床是否有意义不应只是从医学角度判定，更主要是从药物试验的角度来判定药物的安全性，有些药物本身的作用是会引起一些检测值的变化，如促进白细胞生成的集落刺激因子类药物，药理本身的作用是会刺激白细胞升高的，故用药后导致白细胞升高是很正常的预期结果。所以，对于异常值显著可作出临床诊断的，在入组前可判定为异常有临床意义，进入试验后参考CTCAE 的判定标准，如无分级程度的继续进一步的升高，可判定异常无临床意义；入组前在参考值范围内或异常无意义的值，在试验过程中出现异常升高，且找不到合理解释的，或经复查后仍升高的，均应判定异常有临床意义；对于健康受试者参与的Ⅰ期临床试验，入组后所有的异常值均应认为有临床意义，需与试验研究者复核确认[13]。

3.5 临床研究协调员队伍的规范化建设

临床研究协调员（CRC），又称临床研究助理，是指经主要研究者（PI）授权并经过相关培训合格后，在临床研究中协助研究者进行非医学判断事务的工作人员[14]。CRC 可以是医师，而护士、药师等具有生物医学专业背景的人员，需经相应的培训考核后持证上岗。CRC 作为研究者团队的成员，承担着协调和管理临床试验任务的职责，是申办方/合同研究组织（CRO）、研究者（PI）,受试者和机构之间的纽带，主要的职责是沟通、协调和管理。如今，在临床研究发达的欧美国家，优秀的CRC 已经成为完成高质量临床试验的重要保证，国内早期临床研究因研究团队中缺乏专职CRC 成员，可能造成国际同行对研究结果的质疑[15，16]。

当前，我国CRC 的来源主要有四种：①参与临床试验的申办方或CRO 设立的CRC 部门；②独立的第三方CRC 公司，即临床试验现场管理组织（SMO）；③由医院临床试验机构从其内部聘任专职或兼职的CRC；④医院临床试验机构与SMO 公司长期合作、共同组建和管理CRC 团队。当前国外临床试验发达国家主流采用的模式多为第二种和第三种，第一种模式很少用了，而我国前几年仍有相当不少的CRC来源于第一种模式，即由申办方设立。这种模式具有不少弊端：首先，这些人员专业背景和教育培训参差不齐，难以保证对于AE 早期发现与处置；其次，这种模式的最大弊端是因为其CRC 从属于申办方，有现实利益的驱使，比如为更快地完成临床试验任务，临床试验中更少有AE/SAE 的发生率，因而可能而无法完全做到客观公正地对待临床试验过程。

让人欣慰的是，现在人们愈加重视临床试验的质量与CRC 队伍的建设。在法规层面上，国家食药监总局于2015 年7 月22 日发布了117 号公告，即《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（简称722 自查公告），公告对临床试验数据的真实性、可靠性、完整性的要求逐渐提高，尤其是对于AE 的判断记录的处置，需要专职人员全程参与临床试验，保障临床数据记录的完整，从而确保临床试验的客观、公正，保证上市药品的安全、有效。我国当前临床试验也加速摒弃了第一种模式，并进行了一些新的探索，特别是一些大的公立医院，为保障CRC 队伍人员的稳定与临床试验的质量，与地方政府共建相关的CRC 服务机构，如华西医院与当地政府共建的四川西部医药技术转移中心，经过6 年多的运营，显示该中心以CRC 模式减轻了研究者在临床试验中的工作量，也保障了临床试验的质量与数据的完整性，该有益的尝试与经验值得推广与借鉴[17，18]。

4 展 望

随着当前网络科技的不断进步发展，各种交流平台及信息交流方式纷纷出现，如电子邮件、微信、QQ、WPS 联机办公，各种软件APP 等均是移动终端的重要信息接口，特别是微信平台已经成为了一种全新的媒体形式进入人们的工作与生活，药物临床试验SAE 信息化管理系统十分有望基于微信平台进行设计开发[19]，功能上包括上传图片、语音、影像、位置、给药情况等各种资料；同时可将临床试验相关的各类人员都纳入进来，包括受试者、研究者、医护人员、药师及实验室技术人员、医院管理人员、伦理委员会成员、临床研究协调员等，通过授予不同的权限，能够实现快速的点对点、点对面的沟通反馈，从而改善伦理及 SAE 审查的工作效率，提高审查质量，实现受试者的权益得到更充分地保障。最终保证临床试验的及时、顺利完成，给广大患者带来福音。