贝伐珠单抗应用于眼器官疾病的安全信号检测与分析*

曾艳斌，肖凤娇，张海霞

1 中国药科大学南京鼓楼医院药学部，南京 210008；2 中国药科大学 基础医学与临床药学学院，南京 210009；3 南京临床药学中心，南京210008

贝伐珠单抗是一种抑制血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）的重组人源化单克隆抗体，2004 年获得美国食品与药物管理局（FDA）批准，2010 年进入中国市场，已被批准用于非小细胞肺癌等肿瘤疾病的治疗，而眼科类疾病均属于标签外适应症。在眼科中贝伐珠单抗被用于VEGF 病理性增多导致的新生血管性眼病[1]，多个临床试验表明，其有效性不亚于获批药品[2，3]，且成本效益显著优于其它同类药[4，5]，临床指南也将其视为一些眼病的主流药物[6，7]，因此该药虽未获批眼部适应症，但在国际上仍被广泛应用于眼部。

有研究显示，超说明书用药的不良反应发生率较依据说明书用药高出16%[8]。国内有研究对贝伐珠单抗在6 大城市的应用现状进行调查[9]，结果超说明书用药处方占比高达37.49%，眼科处方量最，多且呈逐年递增趋势。国内外基于真实世界的贝伐珠单抗治疗眼疾的安全性研究相对缺乏，其中未有对其应用于眼病全面的安全性评价。鉴于该药品在眼部超适应症较为普遍且安全信息有待补充，因此本研究基于向全球公开、具有大规模数据的FDA 不良反应自发呈报系统的数据库（FAERS），展开贝伐珠单抗用于眼器官疾病的安全信号挖掘，拟梳理其不良事件（ADE）的情况，量化药物和ADE 的相关程度，旨在为贝伐珠单抗眼部超说明书用药管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源及规范化

下载FAERS 中2010 年第1 季度～2021 年第1季度的数据。以Medex_UIMA_1.3.8 系统对药品名称进行标准化，赋予对应编码（RxCUI）。利用《国际医学用语词典》（MedDRA）24.0 版的首选术语（PT）、系统器官分类（SOC）对ADE 和用药适应症作匹配。

1.2 数据提取

将上述数据去重后，仅提取适应症SOC 属于眼器官疾病，且涉及药品被认定为ADE 首要怀疑的记录，从中再筛选出贝伐珠单抗的ADE，即检索Rx-CUI=253337（bevacizumab）。

1.3 信号检测

在报告比值比法（ROR）的基础上，结合压缩估计进行信号挖掘[10]，计算公式及信号生成条件见表1。同时ROR95%CI 下限越大，表示信号越强，药物与ADE 之间的关联越密切。最后将生成信号归类于MedDRA 的SOC。

表1 信号挖掘算法及信号生成条件

2 结果

2.1 数据纳入结果

纳入的有效数据共有224725 个报告，涉及85712 份病例，其中属于贝伐珠单抗的报告数为8056 例，涉及2431 份病例。贝伐珠单抗病例数最多的5 项适应症分别为年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病性视网膜病变（DR）、视网膜静脉阻塞（RVO）、黄斑水肿（ME）及脉络膜新生血管（CNV）（见表2），5 项适应症的病例数占总数的80%以上。

表2 贝伐珠单抗ADE 报告的适应症情况

2.2 ADE 基本情况

在贝伐珠单抗涉及的2431 份病例中，女性（45.37%）多于男性（37.15%），大部分发生在老年群体（见表3）。FDA 定义的严重不良事件是指事件结果为死亡、危及生命、入院/住院时间延长、残疾、先天性异常及其它严重的医疗事件。在贝伐珠单抗不良事件中，75.48%为严重不良事件；严重不良事件中的76.51%为其它严重医疗事件（见表3）。

表3 ADE 报告基本情况[n（%）]

AMD、RVO、CNV 病例中女性多于男性，ME 男性多于女性，DR 则男女相当。在年龄分布上，AMD、RVO 病例主要在老年群体，DR、ME、CNV 则以中段年龄人群为主。5 项适应症的严重ADE 占比均≥70%，且频数最多的均为其它严重医疗事件。见表3。

2.3 安全信号结果

在8056 例报告中，共挖掘到119 个安全信号，涉及18 个SOC（见图1）。不讨论给药操作方式不当以及质量问题导致的两类ADE，SOC 中报告数最多的前3 项为眼器官疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、感染类及侵袭性疾病，信号数最多的前3项为眼器官疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、血管与淋巴管类疾病。

图1 ADE 上报数和每类SOC 阳性信号个数

将119 个信号分别按上报数和信号强度进行排序（见表4）。两种排序均在前30 位的信号共有13 个，其中眼内炎、失明、玻璃体飞蛾症、视网膜剥离、眼部感染报告数最多，而眼内炎的报告数和信号强度都位居首位。两种排序的并集部分共有47个信号，34 个与眼部有关，涉及眼器官、感染及侵染类疾病；13 个眼外信号中报告数最多的前3 项为疼痛、脑血管意外、恶心，涉及全身反应性疾病、各类神经及胃肠道系统疾病。

表4 报告数及信号强度前30 位PT

2.4 ADE 结局分析

对119 个信号作事件结局分析。34 个ADE 出现了死亡/生命威胁，对该类结局占其有效结局的比重进行计算，比重前10 的信号多为眼外SOC（见图2），其中心肌梗死、脑血管意外的报告数及神经系统病变、动脉血栓形成的信号强度较强，在总体的前30。

图2 信号中死亡及生命威胁结果在有效结果占比前10

3 讨论

本研究基于真实世界数据，利用数据挖掘技术全面探索贝伐珠单抗应用于眼器官疾病的安全性，得到群体的人口学特征和需关注的ADE 信号。其中信号主要集中在眼部，多对视力造成威胁；眼外事件信号较少，但死亡风险高的事件多，心脑血管事件较为突出。

3.1 人口学特征

在总体报告中，女性多于男性。一方面，可能来源于原发疾病的性别差异，较多的研究表明，女性AMD 发生率高于男性[11]，DR 发生率则男女相近[12]，本研究差异与其相符；但这些研究也提示，此类性别差异可能会受到种族、地区影响。另一方面，性激素可能影响抗VEGF 药物的安全性。雌激素及其受体已被确定为重要的血管生成调节剂，有报道称，抗血管生成药物的有效性及安全性存在男女差异[13]。故本研究展现的性别倾向很可能具有临床意义，需进一步探索。在总体报告中，老年患者居多，老年人本身为眼病的高发人群，且随着器官功能的衰退可使药物在体内停留时间延长，发生ADE 的风险增加，因此对老年群体用药应重点关注。

3.2 眼部安全信号

本研究检测的信号集中在眼部，主要包括炎症相关事件，如眼内炎、眼部感染以及解剖改变，如视网膜剥离、视网膜色素上皮撕裂等。这些信号主要归类眼器官疾病，少部分涉及感染及侵染类疾病，对视力造成不同程度的影响。其中眼内炎报告数最多、信号最强，该事件被认为是贝伐珠单抗眼部治疗最严重的并发症之一[14]。眼内炎分为感染性和非感染性两种，有研究表明，感染类与主要采用的玻璃体注射的给药方式有关，该有创操作易使眼部受病原体侵袭[14]。本研究因相关数据缺失严重，无法验证其主要给药途径。另外，诱发非感染性类的因素尚不明确；但较多的证据指向贝伐珠单抗的免疫原性，其存在的Fc 抗体可与视网膜受体结合而诱发炎症[15]。由此可见，临床在符合卫生标准的环境下进行无菌注射以及探索减少制剂免疫原性的方法，似乎可以有效减少事件的发生。El-Sabagh HA 等[16]发现，抗VEGF药物在发挥作用的同时会使新生血管快速收缩，容易导致牵拉性的视网膜剥离。同样有研究[17]表明，该种收缩会导致视网膜色素上皮撕裂。这可能为眼部出现解剖改变的机制之一。其余眼部信号多与给药的有创操作相关，如结膜出血，为减少损伤发生，临床应探索合理的给药频率和合适的用药后护理。

3.3 眼外安全信号

VEGF 家族在体内与血管及淋巴管生成、炎症反应、造血作用以及神经保护作用等有关[18]，广泛分布于人的心脏、脑、肾等。贝伐珠单抗在治疗作用的同时，也抑制VEGF 正常的生理作用。本研究报告数或信号强度前30 的眼外事件多与上述作用影响的SOC 有关，但其各类神经、心血管系统危险性突出。神经系统病变、脑血管意外、动脉血栓、心肌梗死死亡风险高，本身为这些事件的高危人群，在临床上更应慎重使用。眼外信号出现了说明书中没有的精神类信号，该类的焦虑事件报告数在前30，可见贝伐珠单抗治疗眼疾时更需关注患者心理状况。

3.4 局限性

首先FAERS 属于自发呈报系统，部分信息缺失较为严重，且存在重复报告等问题，造成混淆因素较多，难以对ADE 的危险因素进行分析。其次使用该药品总人数未知，ADE 的发生率无法计算。最后本研究挖掘到的安全信号仅为药物与ADE 之间可能存在相关性，要明确的因果关系还需深入研究。

4 小 结

贝伐珠单抗在眼部超适应症使用中视力进一步受损的可能性大，容易降低患者的生活质量。同时也具有心脑血管事件发生的风险，其对生命威胁风险高。由此建议临床对药物的配置环境、给药方案进行规范化并提供合适的用药后护理，同时对高风险人群慎重用药、加强监测。本研究检测出的信号为临床试验设计提供信息，针对检出的信号未来应深入开展前瞻性的临床试验进行验证。

超说明书用药存在一定的法律风险，因此贝伐珠单抗治疗眼疾应慎重且需受到严格管理。目前超说明书用药责任由医生和药师共同承担，医生使用批准外药物时应充分权衡风险收益，全面掌握科学的循证医学证据，并落实患者的知情同意；药师则应严格把关审核工作，做好超说明书用药的风险防控和不良反应的评估。此外，临床对超说明书用药管理应严格规范，保证用药的申请、评估、审批、备案、监测等实施到位，规避因管理缺陷导致的医疗纠纷。总之，贝伐珠单治疗眼器官疾病应坚持安全、有效和经济合理的用药原则，并遵循循证依据，使其往科学、合理、规范的方向发展。