系统性硬化症163例临床分析

蔡金云 傅 萍 孙瑞希 寸杏珠 熊瑞芳

1昆明医科大学第二附属医院风湿免疫科，昆明，650101;2现工作单位：攀枝花市中心医院风湿免疫科，攀枝花，617000

系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)是一类以纤维化、胶原过度沉积于皮肤和内脏器官、多系统受累为特点的自身免疫性疾病。该病分为5种亚型[1]：(1)弥漫性皮肤系统硬化症(diffuse cutaneous systemic sclerosis，dcSSc)；(2)局限性皮肤系统硬化症(limited cutaneous systemic sclerosis，lcSSc)；(3)无皮肤表现的系统性硬化(sine scleroderma)；(4)重叠综合征；(5)未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)。目前发病机制尚不清楚，多认为是环境因素作用于遗传易感个体，诱导免疫系统激活及血管损伤，进而出现皮肤和内脏纤维化[2]。2018年，我国发布了《第一批罕见病目录》，SSc和IgG4相关疾病是其中仅有的2种风湿性疾病。现对SSc患者进行疾病特点分析，以增加对该罕见病的认识。

1 临床资料

1.1 一般资料 2015年1月至2020年12月昆明医科大学第二附属医院风湿免疫科住院SSc患者163例，男 56例，女107例， lcSSc 49 例(30.1%)，dcSSc 95例(58.3%)，重叠综合征14 例(8.6%)，UCTD 4 例(2.5%)和sine scleroderma 1例(0.6%)。年龄10～83(44.95±15.07)岁，以中老年患者(30～60岁)多见(106例，65.0%)，病程1.50(0.50，4.00)年。诱因：长期接触粉尘15例(9.2%)，因寒冷天气未注意保暖出现雷诺现象10例(6.1%)，外伤后5例(3.1%)，暴晒后3例(1.8%)，以注射部位皮肤出现硬结2例(1.2%)，徒手接触大量农药1例(0.6%)。既往史：高血压16例(9.8%)，糖尿病5例(3.1%)，脑梗塞4例(2.5%)，冠心病2例(1.2%)，眼睑肿瘤术后10年患者1例(0.6%)。合并症：甲状腺功能减退3例(1.8%)，多发性骨髓瘤1例(0.6%)。个人史：吸烟史42例(25.8%)，饮酒史38例(23.3%)。所有患者均无家族史。来源及职业：农村92例(56.4%)，城市71例(43.6%)； 农民76例(47.0%)，退休26例(16.0%)，职员14例(8.6%)，工人13例(8.0%)，学生9例(5.5%)，自由职业9例(5.5%)，无业7例(4.3%)，教师6例(3.7%)，医务人员3例(1.8%)。本研究经医院伦理委员会批准(审-PJ-2021-46)，患者或家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)入选标准： SSc均符合2013年美国风湿免疫学会(American College of Rheumatology，ACR)/欧洲风湿病联盟(European League against Rheumatism collaborative initiative，EULAR)颁布的SSc分类标准[3]；(2)排除标准：接触化学物、毒物所致硬皮样综合征者，硬肿病、硬化性黏液水肿、嗜酸性筋膜炎、慢性移植物抗宿主病、肾源性系统性纤维化、硬化萎缩性苔藓和僵硬皮肤综合征等类似疾病，活动性感染、肿瘤、其他自身免疫性疾病及病史资料不全的患者。

1.3 临床表现 皮肤病变一般经历水肿、硬化、萎缩三期，但无具体的过渡变化时间。皮肤表现：肿胀18例(11.0%)， 硬化106例(65.0%)，萎缩11例(6.7%)。SSc患者163例平均mRSS评分[4]12.0(7.0，16.0)分。累及脏器组织：雷诺现象(51.0%)，肺受累78例(47.9%)，心脏39例(24.0%)，间质性肺病(Interstitial Lung Disease，ILD) 55例(33.7%)，胸腔积液22例(13.5%)，肺动脉高压23例(14.0%)，消化道受累71例(43.6%)，食管41例(25.2%)，张口受限40例(24.5%)，吞咽困难23例(14.1%)，返流或烧心14例(8.6%)，伸舌受限11例(6.7%)，饮水呛咳4例(2.4%)，体重减轻38例(23.3%)。关节受累74例(45.4%)，肌肉受累8例(5.0%),肾脏受累8例(5.0%)。

1.4 实验室检查 152例(93.3%)抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)阳性，93例(57.1%)抗拓扑异构酶1抗体(anti-topoisomerase I antibody，Scl-70)阳性，21例(12.9%)抗着丝点抗体(anti-centromere antibody，ACA)阳性，21例(12.9%)RNP/SM阳性，41例(25.2%)抗干燥综合征A抗原抗体(Sjögren’s Syndrome A antigen，SSA)阳性，7例(4.3%)抗SSB抗体阳性，34例(20.9%)抗Ro-52抗体阳性，5例(3.1%)抗PM-Scl抗体阳性。

血液系统受累41例(25.2%)：贫血30例(轻度贫血23例，中度贫血7例)(18.4%)，红细胞平均体积(MCV) 89.50(83.55，93.75)fl，平均红细胞血红蛋白浓度(mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC)(%) 28.90%(26.85%，31.50%)，均为正细胞性贫血。白细胞减少19例(11.7%)，血小板减少4例(2.5%)；同时有两系损害者：白细胞减少+贫血9例(5.5%)，贫血+血小板减少3例(1.8%)。血液系统受累者呈面具脸16例(9.8%)。见表1。

表1 SSc有无血液系统受累患者临床特点比较 例(%)

血液系统受累患者肾脏受累发生率及Coombs、抗RNP/SM抗体阳性率高于未受累者，球蛋白、免疫球蛋白G(IgG)、IgA、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素6(IL-6)、铁蛋白水平高于未受累者(P<0.05)，见表2，3。将P<0.1的自变量的纳入多因素logistic回归分析得出球蛋白是SSc累及血液系统的独立危险因素。

表2 SSc有无血液系统受累患者实验室指标阳性例数比较 n(%)

表3 SSc有无血液系统受累患者实验室指标水平比较 M(P25,P75)

1.5 诊断及鉴别诊断 依据2013年ACR/EULAR分类标准，双手手指皮肤增厚至掌指关节近端是SSc足以诊断的标准，但不适用于局灶型硬皮病、嗜酸性筋膜炎、硬化萎缩性苔藓、水肿性硬化病、肾源性硬化性纤维化等更好解释皮肤增厚的其他疾病，不适用于无肢端硬化的皮肤增厚。163例中42例(25.8%)患者行病理检查，38例(23.3%)患者符合SSc改变：真皮增厚，胶原纤维肿胀、融合，血管周围淋巴细胞浸润；其中1例(0.6%)患者外周血嗜酸粒细胞计数升高，但筋膜活检未见嗜酸粒细胞浸润，排除嗜酸性筋膜炎。1例(0.6%)患者活检示真表皮交界处嗜伊红性物质团块状沉积，真皮胶原束粗大，提示皮肤淀粉样变可能，行淀粉(刚果红染色)染色：阴性，黏蛋白(阿辛蓝染色)染色：真皮层嗜碱性黏蛋白沉积，最终诊断黏蛋白沉积。1例(0.6%)皮肤活检表皮大致正常，真皮内血管周围灶性淋巴细胞、组织细胞浸润，查见抗酸杆菌。组织液五点取材：BI值：1.6，排外SSc，最终诊断为麻风。

12例(7.4%)患者误诊为硬斑病，3例(1.8%)患者误诊为类风湿关节炎，2例(1.2%)患者误诊为天疱疮，1例(0.6%)患者误诊为白癜风，1例(0.6%)患者误诊为过敏性皮炎，1例(0.6%)误诊为嗜酸性粒细胞增多性皮炎。

1.6 治疗与预后 所有患者均采用综合治疗。150例(92.0%)患者使用糖皮质激素(GC)联合抗风湿药(DMARDs)：环磷酰胺50例(30.7%)、吗替麦考酚酯33例(22.2%)、甲氨蝶呤20例(12.3%)、硫唑嘌呤15例(9.2%)、羟氯喹10例(6.1%)、沙利度胺5例(3.1%)、环孢素5例(3.1%)、雷公藤3例(1.8%)、环孢素3例(1.8%)、白芍总苷3例(1.8%)、来氟米特2例(1.2%)、昆仙胶囊1例(0.6%)。13例(8.0%)患者使用糖皮质激素联合DMARDs及托珠单抗(tocilizumab，TCZ)治疗。辅以前列腺素类似物、硝苯地平改善循环，PPI抑酸护胃等对症支持治疗。73例(44.8%)患者口服积雪苷片治疗，其中10例(13.7%)患者局部外用积雪苷软膏。GC中选用甲泼尼龙片(2～24 mg)或醋酸泼尼松片(2.5～30 mg)口服，依据肺脏、肾脏等脏器受累情况，逐渐减量停用，半年内减停。

14例(8.6%)患者在坚持使用糖皮质激素联合DMARDs治疗6个月后，IL-6、CRP、ESR、铁蛋白、mRSS评分与基线水平相比，无差异(P>0.05)。见表4。

表4 接受GC联合DMARDs治疗的14例患者治疗前后的差异比较 M(P25，P75)

使用TCZ 8 mg/kg治疗的13例(8.0%)患者，治疗6个月后的ESR、mRSS评分较基线水平降低(P<0.05)。见表5。

表5 接受GC联合DMARDs+TCZ治疗的13例患者治疗前后的差异比较 M(P25，P75)

2 讨论

系统性硬化症是一种可累及各器官系统的罕见自身免疫性疾病，皮肤和内脏器官广泛的微血管损害和组织纤维化为其特征，临床表现复杂多样。雷诺现象是最早及最为常见的临床表现，皮肤硬化是其标志性病变，消化道是仅次于皮肤最常见的受累部位，其次是肺部受累，其中ILD是最常见的肺部并发症，硬皮病肾危象是其严重并发症[5，6]。

本研究以雷诺现象最多见(51.0%)，其次是肺受累(47.9%)，血液系统受累少见(25.2%)。

自身免疫性疾病合并血液系统损害的报道多来自于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、(干燥综合征)SS，在SSc中仅有少量报道，以贫血最为常见，其原因为慢性炎症性贫血、吸收不良、胃肠道黏膜毛细血管扩张、微血管内溶血性贫血[7]，SSc并发血液系统损害提示病情更严重[8]。在本研究中，41例患者(25.2%)出现血液系统损害，以贫血为主要表现，其次是白细胞减少，与既往研究相符。既往研究发现抗核糖体P蛋白抗体阳性是血液系统损害的危险因素[8]，抗核糖核蛋白(nuclear ribonucleoprotein，nRNP)抗体阳性是血小板减少的危险因素[9]，本研究发现球蛋白水平升高是SSc累及血液系统的独立危险因素。SSc出现高球蛋白血症提示疾病炎症活跃，易与其他自身免疫性疾病重叠[7]，本研究中贫血类型为正细胞性贫血，血液系统受累者较未受累者更易出现IL-6、ESR、CRP等炎症指标及自身抗体的异常，其中9例(5.5%)患者为重叠综合征(5例患者重叠系统性红斑狼疮、2例患者重叠SS、2例重叠类风湿关节炎)，4例(2.5%)患者腹部超声提示脾脏增大(无巨脾)。表明血液系统损害可能与疾病活动、重叠其他自身免疫性疾病、免疫功能紊乱导致自身抗体产生、进而破坏血细胞相关，与脾功能亢进是否相关还需进一步研究。

虽SSc为罕见病，但依据典型的皮肤硬化表现及Scl-70、ACA、抗RNA聚合酶Ⅲ抗体等特异性自身抗体，其诊断并不困难[10]。但由于其发病机制不明，目前尚无确切有效的治疗方法，心肺受累是主要的致死原因。传统的DMARDs药物仍然是最重要的一线治疗药物，尤其环磷酰胺与吗替麦考酚酯，弥漫性皮肤受累者可用甲氨蝶呤[11]。当前一些抗纤维化药物、生物制剂及小分子激酶抑制剂是研究的热点。有研究证实吡非尼酮能够改善SSc-ILD患者的肺纤维化进程，提高生存率[12]。小分子酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布能够有效降低SSc-ILD患者用力肺活量的下降速率[13]。这两种药物已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于ILD治疗。

有研究表明IL-6参与了SSc发病的多个环节[14]，TCZ是一种重组人源化抗IL-6受体的单克隆抗体。在SSc的治疗中，国外一系列病案报道及Ⅱ期临床试验结果表明TCZ能改善皮肤硬化[15]，在104例dcSSc-ILD患者中进行的Ⅲ期临床试验得出TCZ能保护肺功能[16]。在SSc的治疗中，FDA授予了TCZ突破性治疗指定资格。国内的10 例患者[17]在接受TCZ 8 mg/kg治疗6个月后，皮肤硬化及肢端溃疡有改善趋势，但治疗前后的差异无统计学意义。本研究也发现类似结果，13例患者接受糖皮质激素联合DMARDs及TCZ 8 mg/kg治疗6个月后，mRSS评分、血沉较基线水平降低；但接受糖皮质激素联合DMARDs治疗的患者治疗前后的差异无统计学意义。因目前TCZ价格昂贵，使用其治疗的患者人数较少，还需增加样本量，最好进行前瞻性研究以进一步观察TCZ治疗SSc的疗效。

本研究存在一些局限性：SSc为罕见病，发病率低，本研究为单中心研究，样本量较少，代表性不强，可进行前瞻性研究，在更大的样本量下以更高的检验效能分析其疾病特点。