色盲治疗的研究进展

欧 莉 刘 飞

（安徽医学高等专科学校，安徽 合肥 23000）

0 引言

色盲又称色觉缺陷，是指辨别颜色能力的缺乏或丧失。 根据相关数据显示，色盲在全球范围内都很常见，发病人数近3 亿人。 色盲患者中多数为先天性遗传病，一般是由女性传递，男性表现症状。 少数色盲为后天疾病导致的视路传导系统障碍。 我国的色盲发病率非常高， 其中男性占比明显高于女性， 男性约5.14%，女性约0.73%，患病总人数大概在七千万人。从病因学进行分类，可以将色盲分为先天性色盲和获得性色盲两类，先天性色盲包括：全色盲，由于视锥细胞缺乏或功能缺失所致， 临床表现为完全丧失辨色力；二色性色盲是因某一种视锥细胞缺失或功能丧失所致，如红绿色盲；三色觉异常是因为色觉能力下降而色觉仍存在，这种情况也称为色弱。 三色觉异常在区分不同颜色的能力上各不相同，因此，一些三色觉异常者可能具有正常或接近正常的颜色辨别力。 获得性色盲是由于某些疾病所致，如眼病、化学物质、全身性疾病等。 在临床上，色盲与色弱区分界限不明显，都为色觉障碍，只是色弱的严重程度较轻。 色弱分类包括全色弱和部分色弱。 在临床上最多见的红绿色盲是一种常见的X 连锁隐性遗传病， 通常患者为男性，发病率约为7%～10%。 在现实生活中，色盲患者因色觉障碍在日常生活中存在诸多不便，而且在求学、就业中也受到影响。 庞大的色盲人群也给整个社会形成沉重负担。

时至今日， 色盲已有了非常有效的检查方法，包括色盲检查图、色相排列检测等。 但色盲仍缺乏有效的治疗方法。 只能通过辅助的方法来补救。 以往的传统的治疗方法包括色盲眼镜、教育训练、穴位按摩等。随着科学技术的进步及色盲相关研究的深入，色盲的治疗取得一些新的进展。 本文主要总结色觉相关学说及色盲治疗方法的新进展。

1 色觉相关学说及色盲发病机制

1.1 三色论

三色论又称三色说，是早期色觉研究中发现的重要理论，由英国科学家托马斯·杨提出。 他假定人的视网膜中存在三种不同的感受器，即分别对红、绿、蓝三种不同波长的光敏感，而每种感受器只对可见光谱中的某一个特定频率的光波敏感并对之反应。 1860 年，赫尔姆霍兹发展了托马斯·杨的三色说， 该学说认为每种感受器会对可见光谱中的所有频率的光波反应，但只对特定频率的光波有最大反应。 每种感受器的感受曲线类似于正态分布曲线，在特定频率附近位置感受性最大，离开特定频率部分，感受性下降迅速。 当光波入射到视网膜的时候，每种感受器都感受到所有的光谱的频率，只是每种感受器的感受性不同，因而产生混合的颜色经验。 当不同频率的混合的光入射到视网膜的时候，三种感受器分别对其中的特定频率的光波产生反应，从而产生混合的颜色知觉。 根据三色说，光谱中的任何颜色均可由红、绿、蓝三色混合组成。

1.2 黑林的拮抗说

E·黑林根据很多颜色看起来都是混合色， 只有红、绿、黄、蓝四种颜色是纯色而不是混色，提出有4种原色的学说。 因红与绿、黄与蓝相混合得不出其他颜色，但可以得到灰或白，这种现象似乎是黄刺激抵消了蓝刺激，绿刺激抵消了红的刺激，因而黑林提出有3 对有拮抗作用的视素，即红—绿视素、黄—蓝视素及黑—白视素。 黑林认为这3 对视素在光的刺激下表现为拮抗的作用，或者也可称之为同化作用与异化作用。 如在红光的刺激下，红—绿视素通过异化作用产生红色经验，在绿光刺激下，红—绿视素通过同化作用产生绿色经验。 在黑与白经验的产生上，在有光刺激的时候， 黑—白通过异化作用产生白色经验，在无光刺激时，黑—白通过同化作用产生黑色经验。 有研究发现，在视网膜水平，色觉是按照三色理论提供的原理产生的，而在视觉系统更高的水平上，存在功能互为对立的细胞，他们在颜色的加工上表现为拮抗的作用。

1.3 现代神经生理学相关理论

现代神经生理学的研究发现，在视网膜上确实存在着3 种感色的锥体细胞，每种锥体细胞的色素在光照射下吸收某些波长而反射另一些波长的光。 每种锥体细胞色素对光谱不同波长的光反应不同，有着不同的光谱吸收曲线。 1971 年，J.J.福斯和P.L.瓦尔拉文所做的3 种锥体细胞的光谱吸收曲线已得到公认。 蓝色锥体细胞对短波长（峰值在420 nm）的光响应最大，绿色锥体细胞对中波长（峰值在530 nm）的光响应最大，红色锥体细胞对长波长（峰值在560 nm）的光最敏感。视锥细胞是负责人们色觉的细胞。 在视网膜上大约有600 万个。 不同种类锥体细胞对不同波长的光反应各异，三种锥体细胞敏感度相互重叠形成了正常人感受的色谱。 不同种类的视锥细胞含有不同类型的感光色素分子，包括两种成分：第一种是七螺旋蛋白成分（或称为“视蛋白”），第二种是视黄醛（膳食维生素A 的衍生物）。 感光色素分子负责吸收光，这个过程形成了视觉依赖的信号转导的第一阶段。

根据色觉形成的机制，一个色觉正常的人可以看到的颜色一般都可以用红、绿、蓝三原色光的相加混合得到， 一个颜色视觉正常的人也被称为三色觉者。三色觉者能够分辨各种颜色。 如果一个人用三原色匹配光谱的各种颜色出现差错，就被称为色弱。 如果缺少某一种视锥细胞或视锥细胞功能异常无法辨别某种颜色或完全不能辨别颜色，就被称为色盲。 同时，研究发现先天性色觉障碍是由基因突变引起的，这种突变会影响正常视锥细胞的完整表达，进而导致视锥细胞的缺失或功能受损。

2 色盲治疗的新进展

2.1 新型的色盲眼镜

色盲眼镜的原理是补色与拮抗，在镜片上进行特殊镀膜把射入眼镜过多的光通过镜片反射掉，把进入眼睛太弱的光加强进入的量，从而使进入人眼的三基色比例趋向正常，最终达到正确辨色的效果。 一般情况下，这种镜片是单眼佩戴的。 实践证明一部分色觉缺陷患者通过佩戴有色眼镜后色觉障碍可以得到改善。 根据色觉信号产生机制——正常人的视网膜上有红、绿、蓝三种视锥细胞来感受色觉的刺激，不同种类的视锥细胞中的视色素有着不同的响应曲线（光谱吸收），美国一家公司开发的Enchroma 红绿色盲矫正眼镜， 使镜片的光谱透过率函数成为类似光波滤波器，透过该镜片被滤掉的光谱成分正好是那些红绿色觉异常患者中光谱重叠最大的部分。 如对于某些患者来说，原来偏绿色的却可以引起红色响应的光在经过镜片的过滤后，滤去了那些可能引起红色刺激的部分光谱，只剩下了那些更加绿的部分，可以使得红绿色弱患者能够对红绿有一定程度的辨别能力。 戴祖优等人研究发现针对红绿色盲及红绿色弱患者的色盲隐形眼镜的治疗是有效且安全性好的，并发现色觉辨别能力的提高与色盲严重程度正相关。 2AI 实验室研究开发了略带紫色的Oxy-Iso 智能眼镜，该类眼镜主要功能是能够让医护人员更加清晰地看到脉管系统、静脉、青肿、青紫等，尤其是在强光下。 同时可以增强色盲患者对红绿色的敏感度。 但Oxy-Iso 眼镜在提升色盲患者红色、绿色辨别能力的同时，会影响到他们本来正常的黄蓝色辨别力。 从某种意义上，Oxy-Iso 眼镜会让人对颜色轮盘上的颜色感到更加困惑。 因会影响到对黄灯的判断开车时不建议佩戴。

2.2 色盲的基因治疗

全色盲（ACHM）通常是一种遗传性疾病，ACHM属于完全性视锥细胞功能障碍，视功能是以视杆细胞（主要用于夜间视力）为主。 患者临床表现为中心视力下降、畏光、完全失去颜色辨别力、摆动性眼球震颤等症状，及对长波光敏感度降低、视网膜电图反应异常等表现。其发病率为三万分之一，男性占多数。在我国这种病人并不多见。 在以往的研究中，基因治疗成功恢复了患有红绿色盲或全色盲动物模型的视锥细胞功能。 目前已发现与全色盲相关突变基因有4 个，分别为环核苷酸控制的阳离子通道α3 （CNGA3）、环核苷酸控制的阳离子通道β3（CNGB3）、磷酸二酯酶6c（PDE6C）和鸟苷酸联结蛋白（GNAT2）。 隐性遗传性眼病的基因治疗可将外源正常基因通过载体导入靶细胞， 从而达到治疗的目的。 CNGA3-／-小鼠是CNGA3 基因纯合敲除的模型，基因位于CNGA3 的第7 个外显子被敲除掉。 Michalakis 等人利用该模型小鼠运用rAAV5 载体（重组AAV5 载体），能够恢复锥体功能达三个月时间。 该载体的启动子（0.5kb 的基因片段）具有小鼠蓝敏视蛋白特异性。载体用AAv5 的衣壳蛋白包装后， 可以更好的抵抗蛋白酶体降解的作用。CNGA3-/-小鼠在出生12～14 天后在视网膜下腔注射（6-9）×10rAAV 基因组颗粒，于10 周后检测视网膜电图显示锥体功能开始恢复。 另外，CNGA3-/-小鼠经过基因治疗后发现，传递锥体冲动的神经节细胞恢复了光反应能力， 并且能将信号传递至大脑视觉皮层。Dominik Fischer等人使用基因治疗载体腺病毒（AAV），他们将健康完整的基因整合到腺病毒的基因组中，再由腺病毒载体将这些基因带进视网膜细胞中。 首批受测全色盲患者共9 名， 均是CNGA3 基因双等位基因变异者，皆为成年人。 研究者给这9 名成年患者的一只眼睛注射了带有健康基因的载体腺病毒进行基因替换，在接下来的一年时间里对他们的视觉功能进行了数次检查。 结果发现这些受试者没有出现与药物相关的问题，同时，受试者的视觉情况得到了改善，与未接受治疗的那只眼睛相比，治疗后的眼睛看东西敏锐度更好，对比敏感度更高。 视觉测试还显示，他们能至少看到一种颜色。 同时，有学者认为对于病变部分位于黄斑的人类全色盲病变可以通过对转基因载体的改良达到治疗黄斑部病变的目的。 全色盲是由基因缺陷引起的，最常见的是由CNGB3 基因突变引起全色盲1型，及由CNGA3 基因突变引起的全色盲2 型。 全色盲中有25%左右是由CNGA3 基因突变导致的。 有50%左右是由CNGB3 基因突变导致的。 由于基因的突变导致其指导蛋白质的合成受损，最终使得视锥细胞缺乏，表现为全色盲。 2021 年，AGTC 公司对开发的两种AAV 基因疗法候选药物进行评估， 分别针对CNGB3和CNGA3 基因突变的ACHM。 该基因疗法旨在以AAV 作为载体， 携带功能完好的人类CNGB3 或CNGA3 基因，并通过视网膜下注射，使视锥细胞表达功能性基因， 产生之前缺失的蛋白质来恢复视锥细胞的正常功能。实验表明，在这两项试验的剂量递增部分中，ACHM 患者的畏光得到改善， 提示有生物活性依据。 基因治疗已经在全色盲及其他遗传性视网膜疾病上取得突破，未来也将有新的成就有益于色盲患者。

3 结语

在临床中也有一些用于色盲矫正的治疗，如红光增色仪通过刺激视细胞的色黄功能来增强对某些颜色的辨别能力。 视觉矫正仪包括了色盲矫正附镜和视觉色盲矫正图表， 通过对各种颜色进行及时的分辨、转换、识别、练习来提高视觉的功能。 但这些方法都是对色盲一定程度的补偿，无法治愈色盲。 相信随着对色盲发病机制的科学研究深入及治疗方法的探索，色盲的治愈也将指日可待！