不同剂量来曲唑联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征不孕患者的临床观察

莫 羽，王 巍，陈文诗（湛江中心人民医院妇产科，广东湛江 524000）

多囊卵巢综合征（PCOS）是最常见的卵泡发育异常疾病。流行病学调查显示，PCOS 在全球范围内的发病率约为5%～20%[1-2]。基于中国19～45 岁16 886名女性的调查结果显示，PCOS 在我国的发病率约为5.6%[3-5]。来曲唑为PCOS 的主要治疗药物，有利于调节机体对激素过度依赖的情况，促进排卵[6]。课题的前期研究已明确来曲唑联合二甲双胍治疗PCOS 不孕患者的安全性和有效性[7]。本研究在此基础上探究不同剂量来曲唑联合二甲双胍治疗PCOS 不孕患者的临床效果，以期为临床药物的应用剂量提供参考。

1 资料和方法

1.1 病例与分组

选取2017 年7 月-2021 年6 月我院治疗的120 例PCOS 不孕患者。纳入标准：（1）排除分泌雄激素肿瘤等因素影响，满足下述任意2 项：排卵极少或不排卵；伴有高雄激素表现或高雄激素血症；一侧或双侧卵巢可见≥12 个卵泡，直径2～9 mm，或卵巢体积＞10 mL；（2）原发性不孕者；（3）男方精液检查正常，性生活、输卵管造影检查正常；（4）可耐受来曲唑、二甲双胍治疗；（5）签署知情同意书。排除标准：（1）合并卵巢囊肿、宫腔病变者；（2）肝、肾功能损伤严重者；（3）存在其他内分泌系统疾病者；（4）近3 个月内接受过激素、胰岛素等药物治疗；（5）患有精神疾病者。将120 例PCOS 不孕患者随机分为A、B、C、D 组，每组30 例。4 组患者的年龄、体质量指数（BMI）、不孕年限等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 4 组PCOS 不孕患者一般资料的比较（，n=30）

表1 4 组PCOS 不孕患者一般资料的比较（，n=30）

4 组比较均P＞0.05

1.2 方法

患者均给予二甲双胍+来曲唑治疗。二甲双胍（悦 康药业集团股份有限公司，国药准字H20184075）：患者在月经第3 天或者撤退性出血时开始口服二甲双胍，0.5 g/ 次，3 次/d，连续21 d 为1 个周期，连服3个周期。来曲唑（深圳万乐药业有限公司，国药准字H20103509）：A、B、C 组患者在月经第5～9 天分别给予来曲唑 2.5、5、7.5 mg/d 口服，5 d 为1 个周期；D组在月经第5 天顿服来曲唑20 mg。患者均完成3 个月经周期治疗。治疗后通过B 超对子宫内膜、卵泡发育情况进行观察，若子宫内膜＜4 mm，予以戊酸雌二醇（华中药业股份有限公司，国药准字H42021397）2～6 mg/d 治疗，卵泡发育成熟后，予肌内注射8 000～10 000 IU 绒毛膜促性腺激素（马鞍山丰原制药有限公司，国药准字H34023361），诱发排卵，指导同房。

1.3 评价指标

（1）性激素水平测定：治疗3 个月经周期后第2～3 天采集4 组患者空腹静脉血2 mL，通过化学发光法测定黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）。（2）排卵、妊娠情况：优势卵泡（≥18～20 mm）明显减少或完全消失视为排卵成功，排卵2 周后对血hCG 进行检查，判定妊娠情况。（3）用药期间的不良反应：头晕、便秘与胃肠道不适。

1.4 统计学处理

采用R 语言4.1.1+RStudio1.2.1335 软件分析数据。计量资料以表示，采用t检验；计数资料以百分数表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 LH、FSH、E2、T 水平

4 组患者的LH、E2、T 水平，以B 组最低、D 组最高，差异有统计学意义（P＜0.05 或0.01），见表2。

表2 4 组LH、FSH、E2、T 水平的比较（，n=30）

表2 4 组LH、FSH、E2、T 水平的比较（，n=30）

与A 组比较：aP＜0.05，bP＜0.01；与B 组比较：cP＜0.05，dP＜0.01；与C 组比较：eP＜0.05，fP＜0.01

2.2 排卵和妊娠情况

与D 组比较，A、B、C 组的排卵率和妊娠率均升高，且以B 组更为显著（P＜0.05）。见表3。

表3 4 组排卵和妊娠情况的比较 例（%）

2.3 不良反应

4 组不良反应比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 4 组不良反应的比较 （例）

3 讨论

PCOS 的临床表现可分为生殖和代谢两方面[8]。生殖方面的表现包括卵泡发育障碍、排卵异常、高雄激素血症及其引发的痤疮和多毛症、黄体生成素和卵泡刺激素分泌异常等[9]；代谢方面主要表现为肥胖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、脂肪细胞肥大、血脂异常和脂肪肝等[10-11]。来曲唑作为芳香化酶类抑制剂，能够抑制芳香化酶活性，解除雌激素对垂体、下丘脑的负反馈作用，减少LH 的释放，增加排卵几率。二甲双胍具有调节雄激素、黄体生成素水平，纠正脂质代谢异常，强化卵巢对促排卵药物的反应性，有助于避免卵巢排卵受到外界不利因素的干扰，从而保障来曲唑发挥最佳促排卵效果，增加排卵数与优势卵泡数，改善妊娠结局。目前PCOS 的治疗均以来曲唑为主。

本课题前期研究已证明来曲唑联合二甲双胍治疗PCOS 不孕患者有助于调节患者的内分泌功能，促进排卵，改善妊娠结局[7]。本研究在此基础上进一步探讨了来曲唑的最佳剂量，结果显示A、B、C 组患者的LH、E2、T 水平均低于D 组，排卵率和妊娠率均高于D 组，且以B 组效果更显著（P＜0.05 或0.01），而4 组患者的不良反应差异无统计学意义（P＞0.05），说明B 组的治疗方案最优。有研究发现2.5 mg/d 来曲唑使用14 d 后可得到较高的稳态血药浓度，比单次剂量血药浓度高约7 倍[12-13]。在本实验中单次使用来曲唑5 mg/d 的效果优于2.5、7.5 mg/d，可能原因是单次使用5 mg/d 剂量可较快达到稳态血药浓度，而7.5 mg/d 的剂量可能过高，对LH 的抑制效果反而下降；2.5 mg/d 则显示出剂量相对不足，对LH 的抑制效果差于5 mg/d 剂量。

综上所述，5 mg/d 来曲唑联合二甲双胍治疗PCOS 不孕患者更有助于改善性激素水平，提高排卵率和妊娠率。