基于SEER数据库建立小肠癌特异性生存列线图

张琦琦,王红兵,蒋馨莹,丁川

小肠癌作为一种罕见的肿瘤疾病，仅占所有胃肠道肿瘤的3%[1]。发病率逐年上升，平均每年上升2.3%[2]。小肠癌的病理组织类型多样，有40多种不同的亚型，其中最常见三种病理类型为神经内分泌瘤、腺癌、间质瘤[3]。小肠癌的罕见限制了其治疗与预后预测的研究。小肠癌的治疗方案大多基于结直肠癌演变而来。而预测预后多依赖于TNM分期，该模型仅包括T(肿瘤大小)、N(淋巴结数量)、M(远处转移)，忽略了其他临床因素的重要性。

列线图，已被广泛应用到肿瘤患者预后预测的研究中，利用多因素Cox回归分析方法，结合多种独立预后因素，展示出优越的预测性能。多项肿瘤相关研究表明，列线图模型的预测性能明显优于TNM分期系统[4]。目前，许多研究的研究终点为患者死亡，未排除因心脑血管等意外死亡的因素干扰。缺乏对于小肠癌的肿瘤特异性生存期预测的列线图模型。故本研究，以因小肠癌死亡为研究终点，基SEER数据库，构建并验证了预测小肠癌患者预后的列线图，用于个性化评估患者的预后，帮助临床医生制定个体化的治疗及随访方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象

我们自SEER * Stat数据库(版本8.3.9.2;https://seer.cancer.gov/)下载2004-2015年小肠癌患者临床数据和生存资料。选取腺癌(8140、8210、8261、8262、8480、8481)，神经内分泌瘤(8240、8246、8249)，间质瘤(8936)为研究人群。排除标准如下：①在尸检或死亡证明中被诊断出来；②缺乏生存数据记载或生存期(月)=0；③T分期标记为T0；④所有T、N和M级均为空白；⑤同时罹患其他原发肿瘤。将全部纳入数据按照7：3的比率随机分为训练集(n=6 166)、验证集(n=2 643)。

自徐州医科大学附属医院收集2014年1月1日至2021年12月31日病理确诊为小肠的患者作为外部验证集。通过电子病历系统查询的方式，共获得123名小肠癌患者临床资料。通过电话、短信等方式随访，其中12人失访。最终研究纳入111名临床资料及生存资料均完整的小肠癌患者。

1.2 研究变量及终点

分析患者的特征是诊断年龄，性别，种族，组织学等级，肿瘤原发部位(NOS定义为未知)，TNM分期，病理类型，治疗状况(手术，化疗和放疗)和生存时间。研究终点是CSS。CSS定义为从诊断日期到因小肠癌死亡日期的时间。

1.3 统计方法

统计分析全部使用RStudio(4.1.2)，使用单因素Cox分析、多因素Cox分析筛选预后因素，使用“survival”、“rms”包构建列线图模型。使用校准曲线、时间依赖型ROC曲线、决策曲线等验证列线图的预测性能和临床收益。使用R包“survminer”选取最佳截断值，将病人划分为高、低风险组，使用Kaplan-Meier法验证列线图对患者的区分能力。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 小肠癌患者临床因素

本研究的基线信息表见表1。患者人群整体年龄偏大，59.7%的患者年龄大于60岁，平均CSS为51.85月。38.3%为腺癌，大部分肿瘤发生在十二指肠(24.1%)和空肠(36.2)。大部分患者被发现时分期较晚，Ⅲ～Ⅳ期患者占64.7%。此外，72.1%患者接受了手术治疗，仅28.1%患者明确记录了接受化疗。在我院患者人群中，60%的患者年龄大于60岁，平均CSS为49月。54.1%的肿瘤发生在十二指肠。60.4%的患者接受了手术治疗，70.3%的患者接受了化疗，无患者接受放疗。

表1 临床资料汇总表 [n(%)]

2.2 多因素Cox分析与列线图建立

研究使用单因素Cox分析初步筛选预后因素(表2)，取P<0.05纳入多因素Cox分析(表3)，筛选出独立预后因素为：年龄、肿瘤原发位置、分级、病理类型、分期、T期、M期、手术、化疗、化疗。依据上述独立预后因素建立列线图(图1)。将每个变量的得分相加，即可获得1年、3年、5年的预测生存率。

表2 单变量和多变量 Cox 回归分析结果

表3 多因素Cox分析结果

2.3 列线图验证

使用校准曲线、DCA、一致性指数、AUC(ROC曲线下面积)验证列线图的预测能力。如图2所示，基于CSS的3年和5年生存预测曲线趋近于对角线，体现出列线图的预测趋近于真实水平。使用DCA曲线比较了列线图与TNM系统的临床收益。如图3展示，x 轴是阈值概率，y 轴是净收益率。绿色水平线表示没有患者发生癌症特异性死亡。浅绿色斜线表示所有患者都发生癌症特异性死亡。红色和橙色曲线分别代表列线图和TNM分期的净收益。与TNM分期系统相比，列线图展现出更优越的临床收益。

图2 基于列线图预测3年和5年CSS的校准曲线 A：训练集预测校准曲线；B：验证集预测校准曲线

图3 基于列线图、TNM分期系统绘制的DCA曲线 A：训练集1年、3年、5年DCA曲线；B：验证集1年、3年、5年DCA曲线

使用时间依赖性ROC曲线分析列线图和TNM分期，与TNM分期相比，列线图在预测预后方面表现出更高的敏感性和特异性。在训练组中，列线图1年、3年和5年AUC值分别为91.6%、92.3%和91.6%(图4A)，而TNM分期的AUC值分别为74.8%、74.4%和75.1%。在验证组中，列线图1年、3年和5年AUC值分别为91.1%、91.8%和91.0%(图4B)，而TNM分期的AUC值分别为71.6%、71.9%和73.3%。此外，外部验证集的列线图AUC值分别为88.9%、81.4%和81.9%(图4C)。

图4 基于列线图绘制的ROC曲线 A：训练集列线图ROC曲线；B：验证集列线图ROC曲线；C：外部验证集列线图ROC曲线

根据建立的列线图分配所有自变量的预后评分，并根据总分计算最佳截止值为 129.54。将小肠癌患者按照截断值划分为高风险组(得分大于最佳截断值)和低风险组(得分小于等于最佳截断值)。依据风险分层对训练集和验证集进行Kaplan-Meier生存分析，如图5，高低危患者被有效的区分开(P<0.05)。

图5 基于列线图划分出的风险分层对高风险组和低风险组进行生存分析 A：训练集列线图的风险分层的生存分析；B：验证集列线图的风险分层的生存分析；C：外部验证集列线图的风险分层的生存分析

3 讨论

小肠为空腔器官，且具有位置不固定，冗长，曲折，肠管重叠等特点，常规检查如：B超、CT对于早期小肠肿瘤检出率都较低[5]，而小肠胶囊内镜易滞留肠道[6]、双气囊肠镜检查造成急性胰腺炎、肠穿孔等严重并发症[7]。故小肠癌易漏诊，患者诊断时即发生转移的概率达到32%～33%[8]。近年来，小肠癌的发病率持续升高[3]，小肠癌的诊断与治疗急需快速发展。现在临床应用的诊疗方法，大多基于结直肠癌的指南演变而来。因此，针对小肠癌的肿瘤特异性生存期的预测手段的研究尤为重要。本研究建立了第一个小肠癌的肿瘤特异性生存期列线图。

本研究纳入8 809名小肠癌患者其中神经内分泌肿瘤为最常见的病理类型，占总人群的53.1%，与过去一些研究一致[2, 9]。多因素分析确定了几个小肠癌特异性生存期的独立危险因素。据报道，肿瘤的原发位置与预后相关，十二指肠癌患者预后最差，其次是空肠和回肠[10]。可能与空肠癌和回肠癌相比，十二指肠癌更容易侵入邻近的胰腺、胆管和其他器官，这与本研究结果一致。腺癌过去一直被认为是小肠恶性肿瘤中最常见的组织学类型，但在过去几十年中，神经内分泌肿瘤的发病率显着增加，超过腺癌，成为小肠最常见的肿瘤类型[2, 9]。本研究中神经内分泌肿瘤为最常见的病理类型，占总人群的53.1%。研究发现腺癌的预后较差[11]，5年生存率在14%～33%[12]，而神经内分泌瘤的5年生存率在78%到93%[13]，间质瘤的5年生存率在81%～85%[14]。本研究中发现病理类型是小肠癌特异性生存期的最重要独立危险因素，腺癌在列线图中贡献了最高的得分。此外年龄、病理学分级与小肠癌的预后有关，与结直肠癌一致[15]。与本研究结果一致，种族与小肠癌的预后无关[16]，证明基于SEER数据库建立的列线图，在我国的依然适用，我院验证集5年AUC达81.9%。

手术是小肠癌最重要的治疗手段[17]，手术方式因肿瘤原发位置和病理差异而不同，有研究表明与未手术相比，生存期显著延长，且有效增加5年生存率[11]。对于发生肝转移的患者，无论腺癌还是神经内分泌瘤，现有证据证明切除原发性肿瘤部位和肝转移灶对延长生存期有益[18-19]。王启仪等对50例小肠 间质瘤的研究表明间质瘤极易转移，手术完全与否与患者术后复发转移相关[20]。与这些研究相同，列线图中未手术是小肠癌患者预后重要的危险因素。

受SEER数据库录入数据的限制，本研究中仅有28.1%患者记录了化疗信息，在列线图中未化疗也是预后的独立危险因素。全身化疗仍然是小肠肿瘤最常用的治疗方法[21]，在Czaykowski等[22]的研究中记录，与未化疗相比，化疗患者生存期得到延长(15.6月比7.7月)。另一项研究也表明了化疗有助于延长患者生存期[23]。

放疗在小肠癌患者治疗中较少被提及，研究也相对较少，有一项纳入11名患者的研究表示，放疗显示出改善5年总生存期的趋势[24]。在Ecker BL博士[25]的研究中，放化疗联合应用的患者生存期对比单用化疗的患者没有明显延长。本研究中，在多因素Cox分析中显示，未放疗是患者预后的独立保护因素(HR=0.83)。可能与小肠位置并不固定，且具有重叠的特点，难以实行精准放疗，也会造成周围无瘤小肠损伤。其疗效与损害需要临床医生进一步权衡。

本次研究，也存在一定的局限性。第一、本研究为SEER数据库的回顾性研究，纳入因素受数据量记录影响，忽略了一部分血液学指标和基因突变的预后价值。第二、外部验证集为单中心的数据，且受小肠癌患者人数较少限制，可能存在偏移。但是，利用多种分析方法，通过SEER数据库内部数据及我院数据验证，建立的列线图具有优越的预测能力。

综上所述，这项研究建立了可以预测罕见的小肠癌的肿瘤特异性生存期的列线图，并验证了其优越的预测能力和临床效果，以增加临床证据，协助临床医生预测小肠癌患者特异性生存期，权衡治疗及随访方案。