人流术中甲苯磺酸瑞马唑仑联合芬太尼半数有效剂量的测定

吴晓雯 胡念慈 刘卫华 覃碧芳 杨经文

由于计划生育知识的缺乏，仍有许多妇女未能采用适当的避孕措施，而导致计划外受孕，或因其它原因需要终止妊娠，人流术已成为大多避孕失败妇女选择的补救措施。瑞马唑仑作为一类经静脉起镇静、麻醉作用的苯二氮卓类药物，其与对应受体结合快，半衰期短，代谢排泄快，患者苏醒迅速[1]，近年来逐渐被应用于上消化道镜或结肠镜检查中，或与丙泊酚、芬太尼等联合应用于部分临床手术的麻醉中[2]。瑞马唑仑对患者的呼吸及循环功能影响小，可保证麻醉诱导与维持的安全[3]，但尚无瑞马唑仑用于人流术中ED50的数据。本研究旨在测定瑞马唑仑联合芬太尼在人流术中的ED50，探究其药理学特性，为进一步探讨在人流术中合适的剂量做准备。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选取在我院行无痛人流手术患者32例，年 龄18～40（30.19±4.65）岁；孕6～10周，平均（6.69±0.69）周；身 高150～170cm，平均（160.03±4.67）cm；体重50～65kg，平均（53.06±7.14）kg；BMI 18～23kg/m2，平均（20.66±2.56）kg/m2，ASAⅠ～Ⅱ级。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者或其家属签署知情同意书。纳入标准：术前意识正常，经影像学检查提示宫内早孕，符合无痛人流适应证。近期未服用镇静镇痛药物，无精神及神经系统疾病病史，无心、肺、肝、肾疾病史。排除标准：存在麻醉手术禁忌；术前24h使用麻醉药物、镇静药或阿片类药物者；重症肌无力患者；严重抑郁状态患者；对苯二氮卓类药物过敏者；肝肾功能障碍合并内分泌、代谢疾病者；伴有精神神经系统疾病者；未取得患者知情同意者；因各种重大疾病导致生命体征不稳定者。

1.2 药品及仪器 注射用甲苯磺酸瑞马唑仑（规格：每支36 mg，批号：210418AK，批准文号：国药准字H20190034，江苏恒瑞医药股份有限公司生产），枸橼酸芬太尼注射液（规格：每支2ml∶0.1mg，批号：01D07051，批准文号：国药准字H42022076,宜昌人福药业有限责任公司生产），丙泊酚乳状注射液（规格：每支20ml∶200mg，批号：5A210712，批准文号：国药准字H20051842，广东嘉博制药有限公司）。便携式多参数监护仪（CM-33130259，深圳迈瑞公司）。

1.3 麻醉方法 患者均无术前麻醉用药，术前常规禁水6h，禁食8h，入手术室后开放上肢静脉通路，取截石位，鼻导管流量吸氧，监测平均动脉压（MAP）、心电图（ECG）、心率（HR）、动脉血氧饱和度（SpO2）。消毒铺巾后静注芬太尼1μg/kg，1min后给予甲苯磺酸瑞马唑仑，初始剂量为0.20mg/kg，待睫毛反射消失后开始手术。采用改良Up and Down法，剂量梯度为0.01mg/kg，以手术过程中患者是否出现体动反应为麻醉有效标准。术中维持呼吸、循环稳定，若出现低血压或HR减慢，则静脉注射多巴胺2mg或者阿托品0.3～0.5mg；若出现呼吸抑制，则采用面罩加压给氧辅助呼吸。若收缩压未低于基础值的20%，心率未低于50次/min，则不使用多巴胺或阿托品干预。

1.4 ED50的测定方法 采用序贯法测定瑞马唑仑在人流手术的ED50，第1例患者使用0.20mg/kg的瑞马唑仑静注，未出现体动反应，则为麻醉有效，即为阴性，下一例患者瑞马唑仑的剂量则减少0.01mg/kg，如下一例患者麻醉仍然有效，则第3例患者瑞马唑仑的剂量再减少0.01mg/kg，反之，瑞马唑仑的剂量增加0.01mg/kg[4,5]。对于麻醉失效的患者，以静脉追加丙泊酚作为补救措施，确保患者无体动反应。

1.5 观察指标 观察记录每位患者入室时（TO）、给瑞马唑仑后1min（T2）、清醒时（T6）的MAP、ECG、HR、SpO2、MOAA/S评级（T2、T6）以及清醒时长，并记录术中追加丙泊酚的情况以及人流综合征、恶心呕吐等不良反应的发生情况。MOAA/S评级方法：0级，对疼痛刺激无反应；1级，对疼痛刺激有反应（斜方肌部位挤压）；2级，对轻微的推动和振动有反应；3级，大声呼唤或反复呼唤姓名才有反应；4级，用正常语调呼唤姓名反应迟钝；5级，用正常语调呼唤姓名反应灵敏。手术麻醉中有效性判断标准为：睫毛反射消失，无明显体动反应且MOAA/S（T2、T6）评级0～2级。

1.6 统计学方法 应用SPSS 26.0统计学软件进行分析和处理，正态分布的计量资料以±s表示，采用Up and Down法计算瑞马唑仑的ED50及95%CI。用GraphPad Prism 5软件制作序贯试验图。

2 结果

2.1 患者生命体征、SpO2及镇静评分 与T0相比，患者T2时SpO2无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05）；T2时MAP、MOAA/S评 级 较T0时降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；清醒时长为（1.28±0.68）min。见表1。

表1 生命体征及其监测指标在T0、T2、T6时的变化（±s）

表1 生命体征及其监测指标在T0、T2、T6时的变化（±s）

注：与T0相比，#P＜0.05

指标 T0 T2 T6 t P MAP（mmHg）SpO2（%）HR（次/min）MOAA/S 83.31±9.19 99.50±0.7 76.50±9.15 5.00±0.00 77.89±12.05#99.66±0.82 78.78±7.96 1.43±0.80#80.12±13.05 99.50±088 74.75±8.95 4.31±0.64 67.69 1230.03 85.67 21.168 0.00 0.00 0.00 0.00

2.2 ED50及95%CI瑞马唑仑复合芬太尼在人流术中抑制体动反应的ED50为0.20mg/kg，95%CI为0.19～0.21。改良序贯试验图见图1。

图1 Up and Down改良序贯试验图

2.3 其它安全性评价 32例患者均未发生注射痛，17例追加丙泊酚，未追加丙泊酚患者苏醒较快，无恶心呕吐发生，无SpO2＜90%者，无低血压（收缩压≤80mmHg）、窦性心动过缓（心律＜40次/min或心率下降超过基线水平20%，持续至少1min）者；无人流综合征（患者出现恶心、头晕、胸闷、气喘、面色苍白等）发生者，仅有1例患者术毕清醒时出现头晕。对心电图的观察：在心电监护仪上未发现明显的QT间期延长或出现其它异常。

3 讨论

ED50是指在量反应中能引起50%最大反应强度的药量，在质反应中指引起50%实验对象出现阳性反应时的药量，可敏感地反映药物浓度与效应的变化关系，是临床上或实验室中常用的研究药物量效关系的敏感指标[6]。序贯法[5,7]是一种确定半数有效剂量或浓度的经典方法，可节约样本量，目前常用增减试验药物剂量梯度的方法有两种，一种是等比例增减法，另一种为等差值增减法[8],本研究使用等差值增减法控制瑞马唑仑的剂量，便于计算用药剂量和降低配药难度[9]。

丙泊酚具有代谢快、无蓄积等优点，被广泛应用于无痛人流手术及胃肠镜检查等，但其具有注射痛，对呼吸、循环功能抑制作用强；用于癫痫患者，可能增加癫痫发作的风险；对于脂肪代谢紊乱的患者需监测血脂等缺点。由于人流手术疼痛明显，临床上常加用其它镇痛药；芬太尼属于阿片受体激动剂，能够发挥强效镇痛作用，对心血管功能几乎无影响，半衰期短，适用于无痛人流手术，能减少镇静药物的用量，减少不良反应的发生[10]。

瑞马唑仑是新型的苯二氮卓类药物之一，其作用于γ-氨基丁酸受体亚单位（GABAA），增加受体活性可起到镇静作用。相对于丙泊酚而言，瑞马唑仑无注射痛、对呼吸和血压等影响不显著，镇静深度强且恢复时间快，适用于短小手术[9.11]。瑞马唑仑是一种超短效药物，具有起效和恢复迅速，血液动力学影响轻微的药代动力学-药效学特征[12,13]，并且不依赖于器官的新陈代谢，可被血浆组织酯酶羟基化成一种不活跃的代谢物，即使在长时间输注后也能迅速清除。因此，长时间输注或大剂量使用不会导致药物或其代谢物积聚，已被评估为麻醉前用药。然而，因其具有独特的苦味、作用时间短和口服后生物利用度低，限制了其使用。瑞马唑仑作为一种全身麻醉药，诱导剂量分别为6mg·kg-1·h-1和12mg·kg-1·h-1，维持剂量为1mg·kg-1·h-1，说明瑞马唑仑作为全身麻醉药的效果不逊于丙泊酚，但低血压和其他不良事件的发生率明显低于丙泊酚。由于其超短效和不依赖器官代谢的特性，瑞马唑仑还被评估为可在ICU中使用的镇静剂。然而，目前还没有数据可以得出明确结论。瑞马唑仑还被研究用于胃镜检查等内窥镜检查中，Zhu等[12]分析调查了瑞马唑仑在内窥镜检查中的有效性和安全性。结果表明，瑞马唑仑具有较强的镇静作用，其镇静效率明显高于安慰剂。与传统镇静药物咪达唑仑和丙泊酚比较，瑞马唑仑的镇静效率明显高于咪达唑仑，但低于丙泊酚。在不良事件和并发症的发生率上，瑞马唑仑的低血压发生率低于安慰剂和咪达唑仑，但在缺氧、心动过缓、恶心、呕吐和注射部位疼痛方面无显著差异。与丙泊酚相比，瑞马唑仑的低血压、低氧血症和注射部位疼痛的发生率显著降低，但心动过缓、恶心呕吐的发生率无差异。因此，表明瑞马唑仑对内窥镜检查有良好的安全性和令人满意的镇静效果[12～14]。

本实验测定瑞马唑仑的ED500.20mg/kg与孙虎等[9]测定瑞马唑仑联合舒芬太尼抑制上消化道内镜置入反应的ED500.14mg/kg存在较大差异，主要原因可能为：①与胃镜检查相比，人流手术的疼痛刺激更大；②人流手术的人群普遍更年轻，用药量更大。崔守巍等[15]研究结果推荐：在无痛人流手术中，瑞马唑仑用0.15mg/kg比较合适，与本研究结果ED500.20 mg/kg推测用于临床的剂量存在较大差异，主要原因可能是：①采用的麻醉深度监测指标不同，其并未提到麻醉深度的判断标准，而本实验则采用MOAA/S评级、无明显体动反应及睫毛反射消失等指标作为判断标准；②用药时机和手术开始的时机、追加药物的剂量可能有差异。本研究以患者睫毛反射消失，手术过程中无体动反应作为麻醉是否有效的标准也是临床公认的方法。

与入室时的基础值相比，患者静脉注射瑞马唑仑1min后SpO2无明显变化，表明瑞马唑仑的呼吸抑制作用很弱；观察心电图：在心电监护仪上并未发现明显的QT间期延长或出观其它异常；给药后MAP较入室基础值时降低，但未低于基础值的20%，在正常范围内；术中心率未低于50次/min，未使用多巴胺或阿托品干预，提示瑞马唑仑具有轻微的循环抑制作用。仅有1例患者术毕清醒时出现头晕，表明用于临床很安全。本研究只采用临床中常用的体动反应和MOAA/S评级作为麻醉深度的指标，可用BIS或narcotred等监测更加精准，同时本研究只是初步测定了瑞马唑仑联合芬太尼用于人流术的ED50，具体需根据本研究结果进一步探讨合适的剂量。

综上，瑞马唑仑可安全有效地用于无痛人流术中，联合芬太尼抑制体动反应的ED50为0.20mg/kg，95%可信区间为0.19～0.21，临床应用可根据具体情况调整用药剂量。