1例使用左氧氟沙星后发生中枢神经系统不良反应的继发性肺结核病例的报道分析

胡坤媚

（贵州省瓮安县人民医院，贵州 瓮安 550400）

氟喹诺酮类药物是一类人工合成的抗生素，其主要抗菌机制是抑制细菌DNA 回旋酶的活性，干扰细菌DNA 的复制，进而起到抗菌作用[1]。随着此类药物的广泛应用，其导致的不良反应也随之增多。左氧氟沙星属于喹诺酮类药物，为氧氟沙星的左旋体，具有半衰期长、抗菌谱广、组织浓度高等优点，在临床上应用广泛[2]。此药可用于治疗呼吸系统感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染、肠道感染等感染性疾病。左氧氟沙星常见的不良反应有消化道反应（恶心呕吐、腹部不适、腹泻）、过敏反应（荨麻疹、光过敏症、皮疹、皮肤瘙痒）、一过性肝酶升高、中枢神经系统不良反应（震颤、麻木感、视觉异常、耳鸣、幻觉、嗜睡、失眠、头晕、头痛）等。本文主要是对1 例使用左氧氟沙星后发生中枢神经系统不良反应的继发性肺结核病例进行报道分析。

1 病例资料及治疗过程

1.1 基本资料

患者女，28 岁，身高168 cm，体重50 kg，因“胸闷、气促、发热3+ 天”于2021 年6 月19 日入院。该患者于3+ 天前受凉后出现胸闷、气促症状，活动后明显，伴发热，最高体温不详；无明显咳嗽、咳痰，无咯血、呼吸困难，无胸痛、心悸，无畏寒、寒战，无腹痛、腹胀，无呕血、排黑便，无尿频、尿急、血尿等不适。于院外服药（具体药物不详）治疗后无明显好转，门诊以“继发性肺结核、左上涂阴、初治并感染”收治入院。自起病以来，该患者精神状态一般，饮食、睡眠稍差，二便如常，体重无明显增减。其否认有传染病病史，否认有心血管病病史、精神病史，否认有药物过敏史。入院查体：体温：38.6℃，呼吸频率：21 次/min，心率：120 次/min，收缩压：90 mmHg，舒张压；60 mmHg ；双肺叩诊呈浊音，双肺听诊呼吸音粗，左肺闻及散在干湿性啰音，余无特殊。初步诊断：1）继发性肺结核、左上涂阴、初治并感染；2）肺部感染。

1.2 治疗过程

该患者入院后查血常规提示：白细胞（WBC）计数：7.2×109/L，中性粒细胞百分比（N%）：79.14%。血生化检查结果：C 反应蛋白（CRP）：57.7 mg/mL，降钙素原（PCT）：1.2 ng/mL，血肌酐（Cr）：56.7 μmol/L，血尿酸（UA）：436 μmol/L，内生肌酐清除率（CCr）：120.7 mL/min ；结核抗体检查结果呈阳性，余检查结果无异常。入院后采用盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液（0.6 g ivgtt qd）对其进行抗感染治疗，用注射用炎琥宁对其进行抗病毒治疗，并对其实施常规的抗结核治疗。该患者于6 月23 日诉夜间出现兴奋、烦躁不安、失眠症状。临床药师考虑：该患者既往无左氧氟沙星使用史，本次为首次使用，由于兴奋、烦躁不安、失眠是常见的中枢神经系统不良反应，结合药物不良反应关联性评价，考虑其夜间出现的兴奋、烦躁不安、失眠症状可能是因使用左氧氟沙星氯化钠注射液引起，通常停药后可恢复，但其存在肺部感染的情况，故考虑将左氧氟沙星氯化钠注射液更换为左氧氟沙星片或头孢哌酮舒巴坦钠（3 g q12h）继续进行抗感染治疗。该建议得到了临床医生的采纳。继续治疗8 d 后，该患者的病情较前明显好转，血常规检查结果：WBC 计数：6.19×109/L，N%：60.5%。血生化检查结果：CRP：5.09 mg/mL，PCT：0.04 ng/mL，Cr：64.6 μmol/L。肺部CT 检查结果：双肺下叶炎性灶较前吸收，双侧胸腔积液较前基本吸收。该患者诉停用左氧氟沙星氯化钠注射液后未再出现夜间兴奋、烦躁不安、失眠等症状，其家属要求签字出院，回家后继续口服药物治疗。出院诊断：1）继发性肺结核、左上涂阴、初治并感染；2）高尿酸血症；3）窦性心动过速。

表1 该患者抗感染药物及抗结核药物的使用情况

2 讨论

2.1 对该患者治疗过程中出现兴奋、烦躁不安、失眠等中枢神经系统不良反应的评价

2.1.1 兴奋、烦躁不安、失眠等中枢神经系统不良反应与使用左氧氟沙星的关联性 该患者因“胸闷、气促、发热3+ 天”入院，入院后使用左氧氟沙星注射液抗感染3 d 后诉出现夜间兴奋、烦躁不安、失眠症状，停药后好转。分析：1）该患者使用左氧氟沙星注射液治疗期间，诉夜间出现兴奋、烦躁不安、失眠症状，该神经系统表现出现在用药后。2）该患者出现的夜间兴奋、烦躁不安、失眠症状符合左氧氟沙星已知的不良反应类型。3）该患者停止静脉滴注左氧氟沙星后未再出现以上症状。综上，考虑该患者出现的夜间兴奋、烦躁不安、失眠症状很可能与静脉滴注左氧氟沙星有关。

2.1.2 左氧氟沙星注射液引起中枢神经系统不良反应的机制 左氧氟沙星注射液的抗菌谱较广，抗菌效果较强。研究表明，左氧氟沙星的抗菌活性是氧氟沙星的2 倍左右，其药理机制是：抑制细菌DNA 回旋酶的活性，阻碍细菌DNA 的合成，进而起到杀菌的作用[3]。左氧氟沙星除了能用于治疗肺炎、皮肤软组织感染、尿路感染等感染性疾病外，还可用于治疗由多重耐药结核菌感染所导致的结核病。目前，临床上认为左氧氟沙星引起中枢神经系统不良反应的机制可能是：氟喹诺酮类药物的分子结构中含有氟原子，有一定的亲脂性，可透过血脑屏障而进入脑组织，使脑脊液中的药物浓度增高，同时该分子结构中的哌嗪环与γ- 氨基丁酸（GABA）相似，可阻断中枢神经系统中GABA 与其受体相结合，从而诱发神经系统症状，如兴奋、精神异常、烦躁、幻觉甚至癫痫发作等[4]。据统计，氟喹诺酮类药物有较多（27.07%）中枢神经系统方面的不良反应。左氧氟沙星的不良反应与患者的年龄具有一定的相关性。研究证实，65 岁以下的患者使用左氧氟沙星后不良反应的发生率低于65 岁以上的患者。美国食品药物管理局（FDA）已将左氧氟沙星列为警示安全用药，并规定其说明书必须加黑框对相关不良反应进行警示。

2.2 左氧氟沙星所致不良反应的处理措施

为有效减少左氧氟沙星的副作用，我们在应用此药时应根据其药理特点及患者的实际情况合理用药，并在用药期间重点关注以下几方面的内容：1）合理选用喹诺酮类药物。《2015 版抗菌药物指导原则》指出，尽量不选择左氧氟沙星作为预防用药。第一代、第二代、第三代、第四代喹诺酮类药物的抗菌谱有所差异，因此临床上应根据感染部位及致病菌种类的不同选择合适的喹诺酮类药物[5]。若随意使用此类药物，可在很大程度上增加患者二重感染的发生风险。2）根据药敏试验报告选用左氧氟沙星。在治疗感染性疾病时，临床医师应结合药敏试验报告合理选用左氧氟沙星。同时，临床医师、临床药师均需要加强与微生物实验室的沟通和联系，以提高抗感染治疗的水准。3）结合左氧氟沙星的药动学/ 药效学（PK/PD）合理用药。左氧氟沙星属于浓度依赖性抗菌药物，一般为一天给药1 次，这样不仅能充分发挥药效，取得良好的治疗效果，还能有效减少药物不良反应的发生。4）严格把握适应证。临床医师在应用左氧氟沙星时，必须充分考虑患者的年龄因素，不同年龄段的患者其药物代谢特点存在差异，因此使用左氧氟沙星时要充分判断患者机体的代谢特点。此外，由于喹诺酮类药物会影响关节和软骨的发育，因此儿童、孕妇及哺乳期患者禁用此类药物[6]。5）用药前应详细询问患者的情况，如是否有药物过敏史等，且患有中枢神经系统疾病（如癫痫）的患者应慎用左氧氟沙星。左氧氟沙星主要经肾脏排泄，针对肾功能受损的患者，为避免其因体内药物蓄积过多、药物浓度增高而产生中毒症状，应在用药期间严密监测其CCr，并以此为依据合理调整用药剂量、用药时间及用药种类。6）使用左氧氟沙星时，要注意联合使用的药物是否存在药物间相互作用，特别注意不要将左氧氟沙星与茶碱类药物（如氨茶碱）联用。若必须联用时，应注意监测患者体内氨茶碱的血药浓度，以免造成茶碱类药物中毒。7）合理调节左氧氟沙星的滴速。左氧氟沙星的配制浓度一般为5 mg/mL，其滴注时间最好在60 min 以上。8）为患者静脉滴注左氧氟沙星期间，若发现其出现不良反应，应立即停止输注，并及时进行处理。

3 小结

本病例是一名继发性肺结核合并肺部感染患者，其在入院后使用左氧氟沙星氯化钠注射液进行抗感染治疗，临床药师对其用药全过程进行了药学监护。在该患者使用左氧氟沙星氯化钠注射液出现夜间烦躁、失眠的症状后，临床药师通过进行药物排查及查阅相关文献，提出了将静脉给药改为口服给药或更换抗感染药物的方案，以保证患者用药的安全性，取得了较为满意的效果。随着临床药学的不断发展，临床药师协助医师对药物不良反应进行判断、指导，已在我国各级医疗单位形成了一种常规模式。临床药师在参与临床治疗的过程中，应根据患者的用药史、疾病的进展情况、临床表现、停药后的反应等众多因素来判断其是否发生不良反应，并积极配合临床医师为患者制定合理、有效的治疗方案，以最大程度地降低患者不良反应的发生率，保证其用药的安全性和有效性。