安罗替尼联合放疗治疗晚期非小细胞肺癌的效果及安全性研究

朱 跃，毕雅莉，毕雅莉，卯昌省，王艳丽，卢文芬，李 力

（中国贵航集团三0 二医院，贵州 安顺 561000）

肺癌是临床上常见的恶性肿瘤。此病可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中约有85% 的肺癌为NSCLC。多数NSCLC 在确诊时已进展至中晚期，错失了最佳的治疗时机，导致患者的预后不佳。在临床上，以铂类为基础的化疗方案是治疗晚期NSCLC 的主要方法，但治疗后患者的5 年生存率极低，不足5%[1]。放疗是临床上治疗晚期恶性肿瘤的重要手段之一。近年来随着放疗技术的不断完善，立体定向放疗因具有定位准确、摆位精度高等优势而广泛应用于肺癌的治疗中。研究表明，分子靶向治疗药物在改善晚期NSCLC 患者生存质量方面的作用较为突出[2]。安罗替尼是我国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物，目前已被国家食品药品监督管理局批准用于治疗肺癌[3]。但关于用安罗替尼联合放疗治疗晚期NSCLC 的效果尚未见相关报道。基于此，本研究对52 例晚期NSCLC 患者进行对照试验，以探究用安罗替尼联合放疗治疗晚期NSCLC 的效果及安全性。

1 资料和方法

1.1 临床资料

选择2020 年5 月至2021 年5 月我院收治的52 例晚期NSCLC 患者作为研究对象。其纳入标准是：病情符合《NCCN 非小细胞肺癌临床诊治指南》中关于NSCLC 的诊断标准，且经细胞学检查或病理学检查确定TNM 分期为Ⅲb 期～Ⅳ期；预计的生存期在3 个月以上；意识清楚，自愿参与本次研究，并签署了知情同意书。其排除标准是：存在咯血症状或凝血功能障碍，或有消化道出血的风险；合并有影响生存时间的第二原发肿瘤或非肿瘤性疾病；合并有慢性阻塞性肺疾病、恶性胸腔积液或心包积液；存在精神障碍或神志不清；对本研究中所用的药物过敏或存在用药禁忌证，或无法耐受放疗。按照随机数表法将其分为对照组（n=26）和治疗组（n=26）。在对照组26 例患者中，有男14 例，女12 例；其年龄为51 ～85 岁，平均年龄为（67.08±6.59）岁；其中，病理类型为肺鳞状细胞癌（鳞癌）、肺腺癌、肺腺鳞癌的患者分别有10例、15 例、1 例；TNM 分期为Ⅲb 期的患者有5 例，为Ⅳ期的患者有21 例。在治疗组26 例患者中，有男15 例，女11 例；其年龄为54 ～82 岁，平均年龄为（66.92±6.83）岁；其中，病理类型为肺鳞癌、肺腺癌、肺腺鳞癌的患者分别有12 例、13 例、1 例；TNM 分期为Ⅲb 期的患者有4 例，为Ⅳ期的患者有22 例。两组患者的临床资料相比，差异无统计学意义（P ＞0.05），可进行对照研究。

1.2 方法

对对照组患者进行放疗，方法是：指导患者取双臂抱头的仰卧位，用真空体模妥善固定其肢体，于体表定位并做好标记。牢靠固定患者、床及体模。用钴60 陀螺放射治疗机（由上海伽玛星科技发展有限公司生产）对患者进行体外放疗。放疗前先对患者进行常规CT 扫描，层厚为2 ～5 mm，勾画肿瘤靶体积、危及器官、临床靶区、计划靶区等。每次的放射剂量为260 ～310 cGy，1 次/d，5 次/ 周，总放射剂量为60 ～66 Gy/14f，连续治疗3 周为1 个疗程。用安罗替尼联合放疗（方法同上）对治疗组患者进行治疗。盐酸安罗替尼胶囊（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司；批准文号：批准文号H20180004；规格12 mg/ 粒）的用法是：口服，12 mg/ 次，1 次/d，连续服用2 周后休息1 周为1 个疗程。患者在用药期间若出现安罗替尼治疗相关毒性反应，应按照《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗相关心血管毒性防治指南2021》来进行处理。两组患者均持续治疗3 个疗程。

1.3 疗效判定标准与观察指标

比较两组患者的近期疗效。用完全缓解、部分缓解、稳定、进展评估其近期疗效[4]。完全缓解：治疗后患者的癌灶消失，无新发癌灶，病理性淋巴结短轴小于10 mm。部分缓解：治疗后患者癌灶的直径较治疗前减小＞30%。稳定：治疗后患者癌灶的直径较治疗前减小≤30%，或癌灶最大直径增加＜20%。进展：治疗后患者癌灶的最大直径较治疗前增加≥20%。临床缓解率=（完全缓解例数+ 部分缓解例数）/ 总例数×100%。治疗后，采用Karnofsky 功能状态评分标准（KPS）评估两组患者的生存质量，并将其生存质量的改善情况分为显著改善、改善、稳定、降低4 个等级[5]。显著改善：治疗后患者的KPS 评分较治疗前升高＞20 分。改善：治疗后患者的KPS 分较治疗前升高10 ～20 分。稳定：治疗后患者的KPS 分较治疗前升高＜10 分或降低＜10 分。降低：治疗后患者的KPS 分较治疗前降低≥10 分。总改善率=（显著改善例数+ 改善例数+ 稳定例数）/ 总例数×100%。比较两组患者治疗期间发生不良反应的情况。参考常见不良反应事件评价标准（CTCAE）对患者出现的不良反应进行评价，包括放射性肺炎、恶心呕吐、乏力、发热、骨髓抑制、高血压等。

1.4 统计学方法

用SPSS 18.0 软件处理本研究中的数据，计量资料用±s表示，用t 检验，计数资料用% 表示，用χ²检验，P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效的比较

治疗后， 治疗组患者的临床缓解率为42.31%，对照组患者的临床缓解率为15.38%。治疗后，治疗组患者的临床缓解率高于对照组患者，差异有统计学意义（P ＜0.05）。详见表1。

表1 两组患者近期疗效的比较

2.2 治疗后两组患者生存质量改善情况的比较

治疗后，治疗组患者生存质量的总改善率为65.38%，对照组患者生存质量的总改善率为34.62%。治疗后，治疗组患者生存质量的总改善率高于对照组患者，差异有统计学意义（P ＜0.05）。详见表2。

表2 治疗后两组患者生存质量改善情况的比较

2.3 治疗期间两组患者不良反应发生率的比较

治疗期间，两组患者放射性肺炎、恶心呕吐、乏力、发热、骨髓抑制的发生率相比，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗组患者高血压的发生率高于对照组患者，差异有统计学意义（P ＜0.05）。详见表3。

表3 治疗期间两组患者不良反应发生率的比较[ 例（%）]

3 讨论

立体定向放疗是中晚期NSCLC 患者主要的治疗手段之一。其主要是利用现代影像学技术对癌灶靶区进行精准的定位，并可将多个非共面的静态、动态射线束在一定的空间内聚焦，对靶区产生高度适形、梯度陡峭的剂量分布，能在极少次数（10 次）内实现癌灶的高剂量照射，并能减轻周围正常组织受到的损害[6]。但多项研究报道，单纯通过放化疗治疗晚期NSCLC 对肿瘤的控制效果是有限的，应结合免疫治疗或抗血管生成治疗以提高疗效[7]。靶向疗法是中晚期NSCLC 患者除了放化疗以外的另一种有效治疗手段[8]。大量的文献证实，血管内皮生长因子（VEGF）可诱导肿瘤新生血管的形成，VEGF 高表达与癌症的发生发展密切相关，这为靶向药物的研发提供了理论基础[9]。现阶段，抗血管生成药物已成为晚期NSCLC 患者不可或缺的治疗手段之一。安罗替尼是一种可口服的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其对血管内皮细胞生长因子受体、纤维母细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体等多靶点均有拮抗作用，可降低上述各个靶点的生物活性，发挥强效抗新血管生成的作用[10]。本研究的结果显示，治疗后治疗组患者的临床缓解率高于对照组患者，差异有统计学意义（P ＜0.05）。提示将安罗替尼与放疗联用能提高晚期NSCLC 患者的疗效。究其原因主要是，安罗替尼具有抗新血管生成的作用，有利于肿瘤血管网络的重建，改善局部血液循环，促使肿瘤血管的结构和功能向正常化发展，为后续放化疗提供良好的内部条件[11]。晚期NSCLC 患者经二线、三线甚至是多线治疗后，继续治疗面临着经济负担重、治疗效率低、不良反应多等问题，而此阶段改善其生存质量、延长其生存时间则为治疗的重点[12]。本研究的结果显示，治疗后治疗组患者生存质量的总改善率高于对照组患者，差异有统计学意义（P ＜0.05）。提示与单用放疗相比，用安罗替尼联合放疗对晚期NSCLC 患者进行治疗能提高其生存质量。这可能与安罗替尼能够显著改善患者的肿瘤相关症状有关。本研究的结果显示，治疗期间，两组患者放射性肺炎、恶心呕吐、乏力、发热、骨髓抑制的发生率相比，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗组患者高血压的发生率高于对照组患者，差异有统计学意义（P ＜0.05）。本研究中治疗组患者出现的高血压均为2 ～3 级高血压，经对症治疗其血压控制良好，未出现因高血压而导致的停药事件，且停用安罗替尼2 ～3 周后其血压可恢复正常。通过查阅患者的病历资料，发现本研究中出现高血压不良反应的患者其既往均有高血压病史，因此考虑安罗替尼可升高患者的基础血压。故在使用安罗替尼对晚期NSCLC 合并高血压患者进行治疗时，应将原有降压药的使用剂量增加1倍左右，以预防患者发生2 ～3 级高血压。

综上所述，用安罗替尼联合放疗治疗晚期NSCLC 的效果较为理想，能提高患者病情的缓解率，改善其生存质量，但治疗期间需警惕其发生高血压，密切监测其血压的变化，以保障治疗的安全性。