基于HRCT和机器学习在支气管哮喘中的应用研究进展

王湘源 罗泽斌 陈晓东 杨凡

[摘要]支气管哮喘以气道炎症、阻塞和重塑为特征，发病率高，尤其在发展中国家，是全球发病率和社会经济负担最高的疾病之一。虽然对支气管哮喘的预防、早期诊断和合理治疗有广泛的指导方针，但其在精确医学中的价值非常有限。机器学习（ML）技术已经成为挖掘和集成大规模、异构医学数据用于临床实践的有效方法，近年几种 ML 方法被应用于支气管哮喘。然而，很少有方法对临床实践有重大贡献。高分辨率 CT 扫描（HRCT）已被证明是一个有价值的工具，其提高了医务人员对支气管哮喘的认识，目前已有研究表明，HRCT 在描述支气管哮喘表型以及预测未来支气管哮喘发病率方面发挥着重要作用。本文综述 HRCT 和 ML 技术在支气管哮喘中的筛查和诊断、分类和评估、管理和监测以及治疗方面的最新进展。

[关键词]支气管哮喘;哮喘表型;高分辨率 CT;机器学习

[中图分类号] R562.2+5[文献标识码] A [文章编号]2095-0616（2022）10-0056-04

支气管哮喘（简称哮喘）包括广泛的患者表型，典型的特征是反复发作的气道阻塞和可逆性气流受限，通常具有慢性气道炎症和支气管高反应性的背景。5%～10%的哮喘患者表现出对常规治疗有抵抗的严重症状，对患者及其家庭造成了巨大的经济负担[1-3]。

在过去，哮喘的诊断通常仅仅根据症状来确定。然而，哮喘的诊断不应该仅仅基于症状，目前尚无单一可靠的金标准，识别、治疗和管理哮喘仍然面临许多挑战，如诊断不足和过度诊断、发病机制不明、缺乏统一的表型分类标准、高病死风险和与恶化相关的高成本[4-6]。

利用高分辨率 CT 扫描（high resolution CT， HRCT）可以观察到肺部的细微结构，从而了解到不同程度肺气肿、支气管管壁增厚程度、肺变形情况及周围血管变化等，可以更好地评估哮喘患者病情，有助于临床医生对患者进行精准治疗。近年来计算机操作的发展和“大数据”的快速发展极大地推动了人工智能（artificial intelligence， AI）和机器学习（machine learning， ML）技术及其在医学等各个领域的应用。AI/ML 在医学上的使用发生了快速变化，特别是在医学成像中，这些技术不仅用于快速疾病筛查，而且还用于提高诊断的准确性和工作效率[7]。本文综述 HRCT 和 ML 技术在哮喘中的筛查和诊断、分类和评估、管理和监测以及治疗方面的最新进展。

1 HRCT在哮喘中的应用

在目前的临床实践中，肺功能检查对于评估哮喘的特征至关重要。然而，虽然其在评估呼吸性能以及容量和阻力范围方面很有效，但不能告知临床医生患者局部肺气肿或空气滞留的程度。为了克服这一解剖学缺陷，可以使用定量 CT 分析，并且已经在临床中开展了广泛的研究，以自动量化肺气肿或空气滞留的严重程度和分布，以及更精确地确定气道疾病的特征。CT 扫描也可用于诊断哮喘相关疾病，如过敏性支气管肺曲霉菌病、嗜酸性肺炎和嗜酸性肉芽肿合并多血管炎[8-9]。

近年来，人们越来越关注哮喘疾病严重程度的定量 CT 测量。哮喘患者特别是重症哮喘患者的 CT 扫描主要表现为与大气道形态学改变有关和提示小气道功能障碍的症状，如局部过度充气。尤其是对于较大气道的定量分析，多数工作都集中在气道壁厚度、管壁面积和管腔面积的 CT 测量上[10]。最近，一项关于重症哮喘研究计划小组的研究表明，对气道重塑的基线成像评估可以区分哮喘不同表型，有助于预测未来纵向肺功能下降和哮喘加重[11]。用 CT 测量的总气道计数减少与哮喘严重程度相关[12]。基于密度的 CT 扫描分析可以客观地量化空气滞留和气道重塑，重度失控哮喘患者存在明显的空气潴留和近端气道重塑，CT 确定的三种未控制哮喘表型可能反映了患者疾病发展的不同阶段的潛在发病机制[13]。肺变形异常与哮喘的重要转归有关，可能反映了潜在的空气滞留和过度充气导致的肺运动异常[14]。最近的一项研究发现，周围肺血管的丧失（也称为“肺血管修剪”）与哮喘严重程度和缺乏控制直接相关[15]。另一项研究证明，较小的小静脉体积与哮喘严重程度有关，这一发现提出了严重哮喘（和/或其治疗）与心脏形态纵向变化是否相关的问题[16]。尽管 HRCT 在哮喘方面的应用已经取得较大进展，但要评估定量成像的全部效用并了解其在哮喘临床护理中的潜在作用，仍需更多的临床数据进行验证。

2 ML在哮喘筛查与诊断中的应用

在一项回顾性出生队列研究中，其使用电子健康记录（electronic health records，EHR）和预先确定的哮喘标准，首次开发出一种用于儿童哮喘诊断的自然语言处理算法，该算法具有高敏感度、特异度以及阳性和阴性预测值。同样的算法应用于另一家医院497名儿童（中位年龄2.3岁）的病历，显示出类似的结果，证实该算法在外部 EHR 系统中诊断儿童哮喘的有效性。进一步的研究将强迫振荡技术与 ML 算法相结合，得到几个新的分类器，这些分类器接收器工作特性曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve， AUC）均大于0.9，可用于哮喘或限制性呼吸系统疾病的鉴别诊断。然而，该算法在成人队列上需进一步验证[17-18]。

虽然肺活量测定和支气管激发试验应用性越来越好，但其需要患者的充分合作，不能准确地诊断哮喘患者。因此，不需要患者合作的非侵入性强迫振荡技术与四种最大似然算法[k-最近邻（k-nearest neighbor， KNN）、随机森林、决策树和基于特征的相异空间分类器]相结合，产生的最大似然分类器，可作为诊断哮喘气道阻塞的有用和便携工具。在四种算法中，KNN 算法的 AUC 最高，为0.91[19-20]。但是，应在外部数据集上进一步验证结果。

尽管缺乏哮喘的特异性生物标志物，但通过结合多种方法和临床数据可以提高其诊断水平。例如，一种新的人工智能系统（Mahalanobis-Taguch）是基于 ML 算法和从常规血液样本中确定的几个生物标志物（如血小板分布宽度、白细胞计数和嗜酸性粒细胞计数）而开发的，利用哮喘患者的数据对该系统进行训练，并对哮喘患者进行了验证，分类正确率为94.15%[21-22]。进一步证实了人工智能系统在临床实践中的有效性，可简化哮喘的诊断。

3 ML在哮喘分类和评估中的应用

哮喘是一种具有多种表型的异质性疾病，必须正确区分才能精确预防和个性化治疗。在临床实践中，肺活量测定和支气管激发试验被用来评估患者气流受限和高反应性，从而识别某些哮喘表型，同时其也可以应用嗜酸性粒细胞计数分析和呼出一氧化氮的分数测量。然而，对哮喘表型的准确鉴定还需要进一步的研究[23]。

基于临床治疗和结果数据的预测追踪算法来分析哮喘患儿的表型，4种表型的鉴定结果均优于传统的 ML 方法[24]。ML 算法也被用来根据疾病的严重程度对哮喘表型进行分类，特别是对包含人口学和临床特征的问卷数据进行潜在分类分析，将女性哮喘患者分为四种表型（控制的轻度哮喘、部分控制的中度哮喘、未控制的严重程度的哮喘和未控制的重度哮喘），并将男性哮喘患者分为三种表型（控制的轻度哮喘、控制不佳的严重哮喘和部分控制的重度哮喘）[25]。虽然这项研究提供了一种识别哮喘表型的更简单的方法，但仍有局限性，例如缺乏肺功能测试的验证。在一项类似的研究中，使用集成、支持向量机和 KNN 三种最大似然算法对哮喘患者的喘鸣声与哮喘严重程度的相关性进行分析，喘鸣声被认为是哮喘严重程度的灵敏和特异的预测因子[26]。

4 ML在哮喘监測和管理中的应用

哮喘的病情加重和入院治疗对患者的生活质量和病死率有重要影响。人工神经网络已被广泛用于监测和管理哮喘的恶化和入院。例如，使用人工神经网络来分析临床数据并创建儿科哮喘严重程度评分，该评分表现出比儿科哮喘评分更好的性能，因此可以帮助控制儿科重症监护病房中哮喘患儿的病情恶化[27-28]。有研究报道了4种最大似然算法（logistic 回归、决策树、朴素贝叶斯和感知器算法）在哮喘患者的576个严重加重事件的每日监测数据基础上的应用，以预测哮喘的严重恶化。logistic 回归模型取得良好的 AUC、灵敏度和特异度，在疾病治疗中成功监测哮喘控制水平，起到重要作用[29]。另外，医生的专业知识与集合 ML 算法相结合来进行哮喘控制，该模型的准确率为91.66%，尽管该研究包含的影响哮喘控制的因素相对较少，但该模型可帮助临床医生及时制订相应治疗计划[30]。基于以上结果，几种常见的监督 ML 算法被进一步用于分析哮喘患者移动健康研究的监测数据，logistic 回归模型和朴素贝叶斯分类器对控制水平的识别准确率较高（AUC>0.87），提示该方法可为哮喘的治疗提供有价值的参考[31]。然而，这些模型应该使用更多样化的数据进一步验证，最好是基于客观测量的数据，而不是自我报告。

5 ML在哮喘治疗中的应用

尽管关于 ML 在哮喘中的应用有各种各样的研究，但很少有研究报告将 AI/ML 系统应用于该疾病的治疗。最近一项研究表明，晚发、肺功能差、嗜酸性炎症的患者对糖皮质激素的反应性最高，而年轻、肥胖、严重气流受限和轻度嗜酸性炎症的女性患者的反应性最低[32]。采用改进人工神经网络系统开发的遗传算法对80例轻、中度过敏性哮喘患者的抗炎和抗氧化的藏红花治疗效果进行预测，在训练和测试阶段，预测系统的准确率均在99%以上，提示其可能适用于预测其他哮喘药物的治疗效果[33]。然而，这一预测系统的性能需要通过对更多其他类型哮喘患者的研究来证实。

6总结

近年来，ML 技术在医学领域的应用发展迅速，几种 ML 工具均在哮喘中得到了广泛的研究和应用。本文综述 HRCT 和 ML 技术在哮喘的筛查和诊断、分类和评估、管理和监测以及治疗方面的最新进展。HRCT 及 ML 的应用可以弥补仅依据哮喘患者肺功能检查与临床症状进行判断的不足，从而辅助医生决策以及指导临床实践。此外，这些技术还可用于分析患者对治疗的不同反应，为精准医学提供治疗指导，并建立传染病流行期间慢性呼吸道疾病患者的管理系统。然而，关于 ML 工具的结果应该谨慎地解释和概括，在哮喘疾病的诊断和治疗中，ML 技术还不能取代临床医生，还需要进一步的研究来检验其参数对 ML 模型构建的影响，并用更大的样本量和外部数据源来验证现有的研究结果。

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（收稿日期：2021-11-15）