脑微出血危险因素的meta分析白家赫

王永超 李凯 李玉文 周松 于永鹏

[摘要]目的脑微出血（CMBs）病因涉及诸多可控、不可控以及遗传因素，本研究旨在探讨 CMBs 及其危险因素之间的关系。方法检索包括Pubmed、Cochrane 和 Embase 的数据库，收集与 CMBs 危险因素相关的前瞻性队列研究和回顾性病例对照研究，提取数据并评估纳入研究的质量后使用 Stata 12.0软件进行 meta 分析。结果共鉴定494篇文献，其中51篇文献符合 meta 分析纳入标准。本 meta 分析发现1A 级证据（汇总人数>6000，I2<25%）中，5种因素（血糖水平、三酰甘油、既往卒中、心脏病史、载脂蛋白 E4）增加了 CMBs 的风险，而适量饮酒史、低密度脂蛋白是 CMBs 的保护因素。本研究发现1B 级证据（汇总人数>6000， I2<50%）中，6种因素（舒张压、降压药、抗血小板药物、糖尿病、吸烟、性别）增加了 CMBs 的风险，而高密度脂蛋白和总胆固醇与 CMBs 的发生呈負相关。本研究发现2级证据（汇总人数>6000，I2>50%）中，5种因素（体重指数、收缩压、年龄、高血压、他汀类药物）增加了 CMBs 的风险。本研究发现3级证据（汇总人数<6000， I2<50%）中，8种因素（尿素氮、心率、肌酐、尿酸、同型半胱氨酸、短暂性脑缺血发作、房颤、肾功能）增加了 CMBs 的风险，而高脂血症与 CMBs 呈负相关。本研究发现4级证据（汇总人数<6000，I2>50%）中，4种因素（脑白质疏松症、腔隙性梗死、C-反应蛋白、肾小球滤过率）增加了 CMBs 的风险。结论血压、既往疾病、性别、年龄、吸烟及部分生化指标都或多或少地影响着 CMBs 的发生。

[关键词]脑微出血;危险因素; meta 分析;高血压

[中图分类号] R743.34[文献标识码] A [文章编号]2095-0616（2022）10-0038-05

Meta-analysis of risk factors of cerebral microbleeds

BAIJiahe1WANGYongchao2LIKai1LIYuwen1ZHOUSong3YUYongpeng4

1. Department of Neurology， Heze Municipal Hospital， Shandong， Heze 274000， China;

2. Department of Pharmacy， People's Hospital of Shanxian， Shandong， Shanxian 274300， China;

3. Department of Neurosurgery， Heze Municipal Hospital， Shandong， Heze 274000， China;

4. YU Yongpeng Innovation Studio， Weihai Central Hospital， Shandong， Weihai 264400， China

[Abstract] Objective The etiology of cerebral microbleeds （CMBs） involves many controllable， uncontrollable and genetic factors. The purpose of this research was to investigate the relationship between CMBs and their risk factors. Methods The databases including Pubmed， Cochrane and Embase were searched to collect prospective cohort research and retrospective case-control research related to CMBs risk factors. Meta-analyses were performed using Stata 12.0 software after data extraction and assessment of the quality of included research. Results A total of 494 documents were identified， of which 51 documents met the criteria for inclusion in meta-analysis. This meta-analysis found that five factors （blood glucose level， triglyceride， previous stroke， heart disease history and apolipoprotein E4） in the evidence of grade 1A （the total number of people>6000， I2<25%） increased the risk of CMBs， while moderate drinking history and low-density lipoprotein were the protective factors of CMBs. This research found that six factors （diastolic blood pressure， antihypertensive drugs， antiplatelet drugs， diabetes， smoking， gender） in the evidence of grade 1B （the total number of people>6000， I2<50%） increased the risk of CMBs， while high density lipoprotein and total cholesterol were negatively correlated with the occurrence of CMBs. This research found that five factors （body mass index， systolic blood pressure， age， hypertension， statins） in the evidence of grade 2（the total number of people>6000， I2>50%） increased the risk of CMBs. This research found that eight factors （urea nitrogen， heart rate， creatinine， uric acid， homocysteine， transient ischemic attack， atrial fibrillation， renal function） in the evidence of grade 3（the total number of people<6000， I2<50%） increased the risk of CMBs， while hyperlipidemia was negativelycorrelated with the occurrence of CMBs. This research found that four factors （leukoaraiosis， lacunar infarction， C-reactive protein， glomerular filtration rate） in the evidence of grade 4（the total number of people<6000， I2>50%） increased the risk of CMBs. Conclusion Blood pressure， previous illness， gender， age， smoking， and some biochemical indices all impact the occurrence of CMBs to a greater or lesser extent.

[Key words] Cerebral microbleeds; Risk factors; Meta-analysis; Hypertension

脑微出血（cerebral microbleeds， CMBs）是脑小血管病出血性的影像标志物，在 T2*加权梯度回波或磁敏感加权成像上表现为小的（直径≤10 mm）、且呈现为圆或卵圆形的低信号病变[1]。近年来随着影像技术水平的提高，人群中 CMBs 的检出率逐渐提升[2]，且诸多学者提出 CMBs 与脑梗死以及脑出血风险增加存在相关性[1]，近期有研究发现 CMBs 与阿尔茨海默病等神经退行性疾病有一定相关性[3]，故探讨 CMBs 的相关危险因素，做好 CMBs 的防治工作意义重大，故本研究通过搜索 PubMed、Cochrane 和 Embase 等系统评价数据库，通过纳入和排除标准来严格筛选文献并进行了广泛全面的系统评价和 meta 分析，旨在探讨 CMBs 的相关危险因素。

1资料与方法

1.1搜索策略

本研究遵循流行病学观察研究的元分析（MOOSE）小组提出的建议、PRISMA 2009系统评价和 meta 分析指南[4-5]以及 Cochrane 协作对这两个术语的定义[6]。本研究搜索了 PubMed、Cochrane 和 Embase 系统评价数据库，时间限定为1980年1月1日至2021年1月31日。搜索关键词： cerebral microbleeds、risk factor。最终搜索于2021年2月1日进行。

1.2纳入及排除标准

纳入标准：① CMBs 诊断明确。②纵向队列研究或回顾性病例对照研究。③报道了 CMBs 的危险因素。④可获得原始数据（各危险因素的病例组及对照组的样本量及事件数）。⑤ OR 值及95%CI 可以获得。排除标准：①重复发表的文献。②不可获得充分原始数据。③病例报告、综述、指南等文献。

1.3文献质量评价

纳入文献的方法学质量采用 Newcastle-Ottawa 质量评价表（Newcastle-Ottawa scale， NOS）对其质量进行评价。

1.4文献资料提取

提取资料。①一般资料：标题、作者、发表日期和文献来源;②研究特征：研究对象样本含量、病例组与对照组的危险因素暴露情况;由2名研究者独立对符合纳入标准的文献进行逐一阅读与分析，提取相关数据进行质量评价并交叉核对。如果研究者间的分歧较大，则通过共同讨论或征求第3名研究者意见解决。

1.5统计学分析

采用 Stata 12.0软件进行 meta 分析，以比值比（ OR）及其95%置信区间（95%CI）作为计数资料合并效应的统计量;以标准化均数差（ SMD）及其95%置信区间（95%CI）作为计量资料合并效应的统计量。异质性检验采用χ2检验，若各研究间异质性差异无统计学意义（P>0.05，I2<50%），合并效应采用固定效应模型进行分析;反之，则采用随机效应模型进行分析。并进行异质性和敏感性分析，采用 Egger 及Begg测试评估发表偏倚，并且在发现统计学上显著偏倚的情况下，使用剪补法来调整。 P <0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1文献筛选及结果图

通过检索Pubmed、Cochrane 和 Embase 数据库得到的文献494篇，剔重后获得425篇文献，通过阅读标题和摘要初筛（剔除330篇），得到95篇文献，通过阅读全文复筛（剔除44篇），最终纳入 meta 分析的文献为51篇。见图1。

2.2 meta分析结果

本 meta 分析发现1A 级证据（汇总人数>6000， I2<25%）中，5种因素（血糖、三酰甘油、既往卒中史、既往心脏病史、载脂蛋白 E4）增加了 CMBs 的风险，而适量饮酒史、低密度脂蛋白是 CMBs 的保护因素。本研究发现1B 级证据（汇总人数>6000，I2<50%）中，6种因素（舒张压、降压药、抗血小板药物、糖尿病、吸烟、性别）增加了 CMBs 的风险，而高密度脂蛋白和总胆固醇与 CMBs 的发生呈负相关。本研究发现2级证据（汇总人数>6000，I2>50%）中，5种因素[体重指数（BMI）、收缩压、年龄、高血压、他汀类药物]增加了 CMBs 的风险。本研究发现3级证据（汇总人数<6000，I2<50%）中，8種因素（尿素氮、心率、肌酐、尿酸、同型半胱氨酸、短暂性脑缺血发作、房颤、肾功能）增加了 CMBs 的风险，而高脂血症与 CMBs 呈负相关。本研究发现4级证据（汇总人数<6000，I2>50%）中，4种因素[脑白质疏松症（LA）、腔隙性梗死、C-反应蛋白、肾小球滤过率]增加了 CMBs 的风险。见图2～3。

2.3异质性和敏感性分析

本研究对发现异质性明显的10个因子，包括高血压、他汀类药物、LA、腔隙性脑梗死（LI）、BMI、 C-反应蛋白、肾小球滤过率、收缩压、尿酸、年龄，分别进行异质性和敏感性分析：发现他汀类药物结果为（I2=71.2，OR=1.16），见图4，通过排除一篇弗雷明汉心脏研究文献后得出（I2=0.0，OR=0.93），见图5，发现该因素的统计学意义有改变，服用他汀类药物的患者危险比值比是不服用他汀类药物患者的0.93倍，提示服用他汀类药物有利于减少 CMBs 的发生。但其余9个因素的统计学意义无改变。

2.4评估发表偏倚

根据 Egger 和Begg测试结果，28个因子无发表偏倚，5个因子存在发表偏倚。使用修剪和填充方法调整后：高血压、降压药、BMI、年龄因素统计学意义无改变，收缩压（SMD：由0.291降到0.174，95% CI：0.095～0.253），表明原结果基本稳健。见图6～7。

3討论

CMBs 是脑小血管病变所致的一种亚临床血管损害，主要表现为含铁血黄素沉积，临床表现多样但缺乏特异性。CMBs 不会直接导致神经元坏死，而是通过脑内小胶质细胞的迁移和增殖及单核、巨噬细胞渗出等一系列炎症反应影响邻近神经元功能[7]。CMBs 的病因与危险因素至今尚未明确，根据本 meta 分析结果做出如下分析。

LA、LI 与 CMBs 均为脑小血管病变。已有研究提示 LA、LI 均为 CMBs 的危险因素[8]，LA 表现为神经细胞丢失、脱髓鞘改变以及胶质增生，与 CMBs 相同的是均可引起小胶质细胞活化。LI 是因小穿通动脉血管壁发生病变导致管腔闭塞，从而形成小的梗死灶。本 meta 分析结果也提示 LI、LA 的严重程度与 CMBs 呈正相关，故存在 LI、LA 的患者要高度警惕 CMBs 的发生。

有研究证实高血压是 CMBs 发病的危险因素[9-11]，本 meta 分析也证实了高血压（舒张压、收缩压）严重程度与 CMBs 的发生呈正相关。已知诸多指南指出高血压患病率通常随年龄增长而升高，女性患病率在围绝经期前低于男性，但在围绝经期后会迅速增高甚至高于男性，故年龄及性别因素也参与高血压的发生，以上因素常共同参与 CMBs 的发生，其可能的机制如下：①年龄的增加及长期高血压会使血管自我调节能力减弱，且颅内诸多深穿支动脉更易受到血压波动的影响，另外高龄会减少胰岛素样生长因子的分泌、抑制羟基二十碳四烯酸介导的通路[12]，从而减弱血管肌源性收缩，引发 CMBs。②高血压会导致小动脉玻璃样变性，使血管平滑肌被纤维组织或坏死组织取代[13]，同时脑小动脉会随着年龄的增长出现萎缩，导致血管平滑肌细胞减少[14]，更易破裂，继而形成 CMBs。

吸烟会损伤血管内皮细胞，且烟雾中的一氧化碳与血红蛋白结合形成碳氧血红蛋白，影响红细胞的携氧能力，会造成组织缺氧，从而诱发血管痉挛。吸烟还可使血浆纤维蛋白原增加，导致凝血系统功能紊乱，从而间接引起 CMBs[15]。男性较女性吸烟率高，这也与男性更易罹患 CMBs 相吻合。有研究显示高龄是 CMBs 发生的重要危险因素[16]，考虑可能与高龄相关的血管内皮功能紊乱有关[17]。另外高尿酸血症是高血压较强的预测因子，高尿酸血症患者比正常人群更易患高血压[18]。结合目前研究结果可知，年龄和性别为不可控因素，而控制血压、降低尿酸、戒烟对预防 CMBs 的发生意义重大。

本 meta 分析结果显示高血脂及高胆固醇会降低 CMBs 的发生，其原因可能与胆固醇作为动物细胞膜的重要组成成分有关[19]，低水平胆固醇会影响细胞膜稳定性。同型半胱氨酸属于含硫氨基酸，与蛋氨酸代谢密切相关，且为重要的血管内皮毒素，微小动脉对其较敏感，已有研究证实其是脑血管病的重要危险因素[20-21]，本 meta 分析结果也显示高同型半胱氨酸会增加 CMBs 的风险。肾功能异常会增加 CMBs 的风险，考虑与脑小血管和肾小动脉具有相似的终末低阻力微血管结构有关[22]。糖尿病和肥胖往往会增加患脑血管病的风险，结合本 meta 分析结果发现血糖及 BMI 的升高与 CMBs 呈正相关，原因可能与糖尿病会导致微血管病变有关[23]。

通过本 meta 分析发现，既往卒中及 TIA 病史、抗血小板药物均与 CMBs 的发生呈正相关，提示 CMBs 与脑卒中存在一定的相关性，原因可能与两者有部分相同危险因素及发病机制有关，但也有研究指出抗血小板药物并未明显增加 CMBs 的发生率[24]，因此在临床实践中需要权衡利弊，做出最有利患者的医疗决策。另外，结果显示心血管疾病也与 CMBs 的发生呈正相关，可能与房颤、心脏病等疾病可引起脑栓塞的风险增加，从而导致 CMBs 的发生有关[25]，另外发现载脂蛋白 E4、C-反应蛋白也与 CMBs 的发生呈正相关，其内在机制仍有待于进一步深入研究。

本研究的局限性在于只收集了公开发表的文献，未纳入灰色文献，可能使本研究结论产生偏倚。检索文献的语种仅局限于英文，可能会漏检其他语种的文献，产生语种偏倚。另外经统计分析，部分危险因素存在异质性较高的情况，可能与检索结果含有不确定混杂因素有关，虽然本研究根据研究特点进行进一步分析，并尽可能地调整其异质性，但是对本研究结果的理解和运用仍需谨慎对待。

综上，基于目前研究结果，血压、既往疾病、性别、年龄、吸烟及部分生化指标都或多或少影的响着 CMBs 的发生，通过采取有效的措施干预这些危险因素，有助于预防 CMBs 的发生，进而预防 CMBs 相关疾病的发生、发展。未来有必要针对这些因素进一步开展高质量队列研究和随机对照试验。

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（收稿日期：2021-10-09）