慢性萎缩性胃炎患者血清胃功能、胃神经内分泌肿瘤的临床研究

吴慧博, 郭雅丽, 姚玉霞, 宋 丽, 辛 莘, 高春霞,郐大余, 曹翠云, 徐宝宏

(首都医科大学附属北京潞河医院 消化内科, 北京, 101149)

慢性萎缩性胃炎(CAG)包括胃黏膜萎缩(GA)和胃黏膜肠化生(GIM)[1], 是胃癌的重要癌前病变，也是1型胃神经内分泌肿瘤(G-NET)的主要始动因素[2]。因此，积极发现CAG对于早期胃癌、1型G-NET的早诊断及早治疗意义重大。研究[3]显示，血清胃蛋白酶原比值(PGR)[胃蛋白酶原(PG)Ⅰ/PGⅡ]与胃体萎缩程度和胃酸分泌减少相关，且PG是反映胃体黏膜形态和功能状态的指标，已被应用于胃癌风险的评估中。CAG的萎缩程度、部位、范围与胃肿瘤的发生风险密切相关，其中广泛CAG患者的胃癌发生风险更高[1]。研究[4]表明，胃炎评价系统(OLGA)及基于肠化的胃炎评价系统(OLGIM)高分级与高级别上皮内瘤变(HGIN)的发生显著相关。本研究根据萎缩范围评估结果进行分型，比较慢性非萎缩性胃炎、远端CAG、广泛CAG患者血清PGⅠ、PGⅡ、胃泌素-17(G-17)、PGR水平及1型G-NET检出率，旨在为诊断、预测不同分型CAG和提高1型G-NET检出率提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2018年3月—2021年3月就诊于首都医科大学附属北京潞河医院消化科门诊并完成血清胃功能指标、幽门螺杆菌(Hp)检测和胃镜检查的95例胃癌高危患者的资料。根据内镜检查结果和病理组织学表现并结合改良木村分型[5]、AB分型[6], 将萎缩、肠化范围累及胃窦、含或不含胃角的CAG统称为远端CAG，将萎缩、肠化范围累及胃体含或不含胃底、胃窦、胃角的CAG统称为广泛CAG。根据检查结果和萎缩范围评估结果，将95例患者分为慢性非萎缩性胃炎组44例、远端CAG组30例、广泛CAG组21例。

纳入标准: ① 年龄40岁以上者; ② 胃癌高发地区人群; ③ Hp感染者; ④既往有CAG、胃溃疡、胃息肉、肥厚性胃炎、恶性贫血等胃癌前疾病者; ⑤ 一级亲属患胃癌者; ⑥ 存在其他胃癌高危因素(高盐饮食、腌制品饮食、吸烟、重度饮酒等)者。排除标准: ① 距上次胃镜检查时间短于1年者; ② 有胃大部切除术史者; ③ 近2周内服用过质子泵抑制剂(PPI)或组胺H2受体拮抗剂者; ④ 近1个月内服用过抗生素者; ⑤ 有恶性肿瘤史、炎症性肠病(IBD)史者; ⑥ 经影像学检查、肿瘤标志物检查等高度怀疑罹患肿瘤者; ⑦ 合并严重心、肺、肝、肾功能不全或严重精神疾病者; ⑧ 食道、胃、十二指肠穿孔急性期患者; ⑨ 咽喉有重症疾病不能行插入操作者; ⑩ 腐蚀性食道损伤急性期患者。本研究经首都医科大学附属北京潞河医院伦理委员会审核批准，且所有研究对象均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平检测: 取受检者晨起空腹静脉血3.5 mL, 静置30 min后，以3 000转/min于4 ℃离心10 min, 将上层血清置于-80 ℃冰箱中保存待检。应用MULTISKAN FC型酶标仪(Thermo公司)以酶联免疫吸附测定(ELISA)法定量检测血清PGⅠ、PGⅡ和G-17水平，并计算PGR，PGⅠ、PGⅡ和G-17 ELISA检测试剂盒购自芬兰BIOHIT公司。

1.2.2 Hp感染检测: ① 采用胶体金法定性检测血清中的Hp免疫球蛋白G(IgG)抗体, Hp IgG抗体检测试剂盒购自安倍生物医学亚太私人有限公司。②13C呼气试验: 受检者晨起空腹行13C呼气试验，所需试剂及仪器购自海德威生物科技有限公司。既往未接受过Hp相关检查及治疗的部分患者，需通过病理结合13C呼气试验阳性或Hp IgG抗体阳性诊断Hp感染。

1.2.3 胃镜检查: 应用Q260、290型高清电子胃镜(日本奥林巴斯公司)进行胃镜检查，依据早期胃癌筛查与防治方案实施细则，由高年资内镜医师(有3年以上内镜操作经验，独立完成内镜下诊疗5 000例以上)实施标准胃镜检查，采集胃内关键部位图像，完成胃镜下病变观察、黏膜活检和病理活检。活检取材部位和标本数为胃窦2块、胃角1块、胃体2块、病灶区域2～3块，同部位活检以最高级别诊断作为最终诊断。对可疑G-NET等病灶区域进行靶向、深挖活检，力求精准且尽量深地获取组织; 对于内镜下可疑G-NET但病理诊断不一致者，需补充完善腹部增强CT和超声内镜检查，从而避免漏诊; 对经病理活检证实G-NET者进行系统追踪，完全钳除者需定期胃镜随访复查，活检可能残留者需系统评估腹部增强CT和超声内镜检查后尽快实施内镜黏膜下剥离术(ESD)治疗或手术治疗。

1.2.4 病理诊断: 将活检组织标本置入40 g/L的甲醛溶液中脱水固定，常规进行石蜡切片并行苏木精-伊红(HE)染色，必要时进一步行免疫组化检查。由3名经验丰富的病理医师进行诊断，以其中任意2名医师的统一诊断作为最终病理学诊断结果。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 基线资料比较

95例胃癌高危患者中，男39例、女56例，年龄42～80岁，慢性非萎缩性胃炎44例、远端CAG 30例、广泛CAG 21例。3组患者年龄、性别、Hp感染情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表1。

表1 3组患者基线资料比较

2.2 血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平比较

远端CAG组、广泛CAG组血清PGⅠ水平均低于慢性非萎缩性胃炎组，且广泛CAG组血清PGⅠ水平低于远端CAG组，差异有统计学意义(P<0.001); 广泛CAG组血清PGR低于另外2组，血清G-17水平高于另外2组，差异有统计学意义(P<0.001); 3组血清PGⅡ水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平比较[M(P25, P75)]

2.3 1型G-NET检出率比较

广泛CAG组的1型G-NET检出率为14.29%(3/21), 高于慢性非萎缩性胃炎组、远端CAG组的0%, 差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 远端CAG组、广泛CAG患者情况分析

本研究对CAG患者胃体和/或胃窦萎缩程度进行分析后发现，远端CAG组以轻度及以下胃窦萎缩为主(28例)，广泛CAG组以中度及以上胃体萎缩(16例)、轻度及以下胃窦萎缩(13例)为主。广泛CAG组中，共有4例为自身免疫性胃炎(A型胃炎)，轻度及以下胃体萎缩患者中有1例为自身免疫性胃炎，中度及以上胃体萎缩患者中有3例合并1型G-NET(其中2例为自身免疫性胃炎)。

3 讨 论

胃肿瘤包括胃腺癌、G-NET、胃未分化癌等，以胃癌多见。胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤，严重危害患者的身心健康与生命安全[7]。进展期胃癌患者的5年生存率不足30%[8], 而早期胃癌患者术后5年生存率可超过90%, 甚至达到治愈效果[9]。1型G-NET多为G1级，转移风险较低，总体预后好，其转移风险与肿瘤直径直接相关，直径≥1 cm的1型G-NET转移风险较直径<1 cm者高[10], 胃镜表现为线性增生(41%)、微小结节样增生(25%)、腺瘤样增生、异型增生、微小神经内分泌肿瘤等[11], 临床需引起重视，从而提高内镜下早期检出率。正常胃黏膜→慢性浅表性胃炎→CAG→肠化生→异型增生→肠型胃癌这一演变过程是肠型胃癌发生和发展的最常见模式，可见CAG是肠型胃癌发展中的重要一环[12]。1型G-NET的主要发病机制为CAG导致胃酸分泌减少或缺乏，反馈性引起胃窦G细胞分泌胃泌素增多，胃泌素作用于胃底、胃体的肠嗜铬样(ECL)细胞上的受体，促进ECL细胞增殖，在长期高胃泌素血症的刺激下，可发生ECL细胞瘤，即1型G-NET[13], 提示CAG是1型G-NET的主要始动因素。

本研究结果显示, 95例胃癌高危患者中, CAG患者51例(占53.68%), 高于一般人群的发病率(17.69%)[14]。胃镜检查是消化道肿瘤的主要筛查手段，虽然患者依从性会因检查具有侵入性、价格高等受到一定程度影响，但胃癌高危人群定期接受胃镜检查非常必要。近年来，越来越多的学者开始探寻诊断CAG的理想化血清学标志物。相关研究[15]显示，血清PGⅠ和PGR与胃体萎缩程度和胃酸分泌减少相关，且PG是反映胃体黏膜形态和功能状态的指标。G-17是由胃窦G细胞合成与分泌的酰胺化胃泌素，故血清G-17水平可作为胃窦病变的血清学标志物[16]。随着胃窦萎缩程度的加重，胃窦G细胞数量减少, G-17水平相应下降[17]。CAG内镜下表现为胃黏膜皱襞变平甚至消失，胃黏膜红白相间，白相为主，血管透见，黏膜可呈颗粒或结节状[18]。CAG是癌前疾病，胃镜检查过程中在注重早期胃癌筛查的同时，还需结合胃镜检查前血清胃功能参数对萎缩范围进行评估，从而提高1型G-NET的检出率。

本研究中，广泛CAG组患者血清PGⅠ水平为55.74(13.33, 106.38) μg/L, PGR为6.61(1.61, 10.68), 均显著低于慢性非萎缩性胃炎组，本研究中PGR值略高于新型胃癌筛查评分系统[19], 可能与本研究样本量较小有关。广泛CAG组患者血清G-17水平为20.98(2.96, 51.11) pmol/L, 显著高于远端CAG组和慢性非萎缩性胃炎组，与新型胃癌筛查评分系统[19]相符。本研究中，广泛CAG组以中度及以上胃体萎缩、轻度及以下胃窦萎缩为主。胃体萎缩时，胃酸分泌减少，对胃窦G细胞的抑制作用减弱，导致G-17分泌增加，血清G-17水平升高。相关研究[20]显示，黏膜萎缩累及全胃时, G-17水平略高于胃窦萎缩，但仍低于胃体萎缩，与本研究结果一致。

本研究结果显示，广泛CAG组检出3例1型G-NET(占14.29%), 检出率显著高于慢性非萎缩性胃炎组和远端CAG组; 广泛CAG组中共有4例为自身免疫性胃炎(A型胃炎)，伴有抗壁细胞抗体和/或抗内因子抗体阳性、维生素B12缺乏。进一步对CAG患者胃体和/或胃窦萎缩程度进行分析发现，广泛CAG组以中度及以上胃体萎缩、轻度及以下胃窦萎缩为主，轻度及以下胃体萎缩患者中有1例为自身免疫性胃炎，中度及以上胃体萎缩患者中有3例合并1型G-NET, 其中2例为自身免疫性胃炎。1型G-NET一般由自身免疫性胃炎引起，自身免疫性胃炎常合并抗壁细胞抗体和/或抗内因子抗体阳性，主要特征是局限于胃体的萎缩性胃炎，伴不同程度的肠上皮化生、假幽门腺化生、胰腺腺泡化生、ECL细胞增生，当合并Hp感染时，胃窦会出现Hp感染相关胃炎的表现，包括萎缩和化生，胃体会出现活动性炎症[11]。本研究共检出3例1型G-NET, 均出现在广泛CAG组，其中2例为自身免疫性胃炎，另外1例CAG患者需严密随访，监测抗壁细胞抗体及抗内因子抗体，警惕合并自身免疫性胃炎的可能，且提示可能存在其他机制参与到CAG发生1型G-NET的过程中。

综上所述，血清PG联合G-17对CAG的诊断价值较高。G-17水平显著升高并伴有血清PGⅠ、PGR水平显著降低，提示可能是以胃体萎缩为主的广泛CAG。广泛CAG患者发生1型G-NET的风险较高，胃镜检查时需进行萎缩范围评估，并重点关注胃体、胃底部位，从而提高1型G-NET的检出率。