溃疡性结肠炎复发相关组织学研究进展

贺 涛, 潘 鹏, 王秋野, 李 蕾, 邱世琳, 曲红梅

(1. 潍坊医学院, 山东 潍坊, 261000; 2. 潍坊医学院第一附属医院 消化内科, 山东 潍坊, 261000)

溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性复发性的炎症性肠病。目前, UC的诊断仍依据临床表现及内镜检查。组织学评估主要用于确定炎症性肠病(IBD)的诊断和评估异型增生的发展。新证据表明，随着生物学制剂的发展，组织学缓解(HR)成为UC治疗的新前沿，越来越多的患者可以达到症状缓解和内镜下黏膜愈合的治疗目标。本文就HR 在UC治疗中的进展、评价体系和临床意义进行综述，为探讨UC的治疗目标提供依据。

1 UC组织学评估

目前，通过对临床缓解UC患者肠道黏膜进行连续活检，一半以上的活检组织学结果提示疾病处于活动期，而内镜下观察从正常黏膜所取活检组织中，37%仍显示轻度至中度活动性[1]。此外，长期随访研究[2]也证实了绝大多数无症状患者黏膜中持续存在组织学异常。RILEY S A等[3]研究发现在临床缓解和内镜缓解，但组织学活动的美沙拉嗪治疗患者12个月的随访期内，患者复发率显著高于无组织学活动患者，证明了组织学活动对于疾病预后有不可忽视的作用。BITTON A等[4]对UC临床缓解患者进行研究，发现基底浆细胞增多症与临床复发的风险独立相关。从临床角度而言，将HR纳入UC治疗规范在未来是可行的。

2 UC组织学评分体系

近年来，不同的组织学评分系统被用来评估UC的疾病活动性。评估指标理想情况下是可重复的，对疾病活动性变化有积极的临床反应，甚至能够预测疾病的预后。因此，目前开发了几种旨在评估UC患者疾病活动性的组织学评分系统，包括Nancy指数(NI)、Geboes评分(GS)和Robart组织病理学指数(RHI)[5]等。

GS根据7个特征，结构改变、慢性炎症浸润、固有层中性粒细胞和嗜酸性粒细胞、上皮中性粒细胞、隐窝破坏和糜烂或溃疡的不同等级，并依赖于6级分类系统，是UC中最常用的组织学指标[6]。该评分系统已转换为连续标度，得到0～22的值[7]。RHI和NI是近年来开发，其中RHI范围为0～33[8], NI由3个组织项目组成，定义了5个疾病活动级别[9]。事实上，研究人员至少已经开发了17个新指数[10]。最先采用的GS，因其复杂程度多应用于科研，相关研究[11]证实NI和GS之间存在一定程度的一致性，且NI具有较高的适用性，推荐使用NI来评估UC患者的组织学活动。简单实用的组织学评分系统能够有效监测疾病活动，从而更好地结合临床实际，达到更好的治疗目的。

3 UC治疗目标

随着研究的深入，治疗方法不断改进, UC治疗要求不断升级，已经不再是简单地改善临床症状，而是转向黏膜愈合，进而要求组织学愈合。研究[12-13]表明，临床症状缓解的患者通常仍有活动性疾病的内镜和组织学证据。此外，即便是黏膜愈合的UC患者，仍有1/4存在组织学活动[14]。2015年STRIDE共识强调临床缓解及内镜愈合，患者除直肠出血消失、排便正常外, Mayo内镜评分≤1分, 即深度缓解[15]。HR是UC的治疗目标，内镜缓解的UC患者存在炎症活动会增加并发症风险，若患者实现组织学愈合，可降低临床复发、结肠切除和异型增生风险，对改变UC患者远期病程，干预疾病进展具有重要意义。HR逐渐成为衡量治疗效果的标准。

4 HR在UC治疗中的临床意义

目前多数患者以控制症状为目标，但自然进程无法显著缓解疾病[16]。研究[17-19]表明，正常肠黏膜中14%～40%有持续性的组织学炎症。此外，约10%黏膜存在疾病活动的患者在活检时没有组织学活动[20]。LEMMENS B等[21]研究表明, 14%黏膜愈合患者活检时显微镜下仍存在组织学炎症。这些结果说明UC患者内镜下黏膜是正常的，但仍存在组织学活动，仅通过内镜判断黏膜是否存在炎症是不可靠的。LOBATN T等[22]前瞻性多中心研究中, 96例无症状内镜缓解患者中，有23%组织学活动患者1年后临床复发，多因素回归分析发现活动性组织学病变是1年后临床复发的独立危险因素。这说明组织学在检测疾病活动性方面更敏感，组织学活动能够更好地预测UC的临床结局。其他病理学特征中，关于嗜酸性粒细胞对于UC临床结局影响的研究较少。ALHMOUD T等[23]选取142例IBD患者结肠黏膜活检并随访3年后发现，以中性粒细胞为主的炎症患者有更高的疾病复发风险，但结肠黏膜中富含嗜酸性粒细胞患者疾病发作和住院的风险降低。这表明嗜酸性粒细胞可能减少了疾病发作和住院风险，有必要进行更大规模前瞻性研究来评估嗜酸性粒细胞与临床结局的相关性。

尽管研究[24]表示UC在内镜、临床和组织学评估方面存在差异，但都表明HR与较低的临床复发率相关。疾病的组织学活动也与UC的不典型增生和结直肠癌的发生有关。同时，与临床及内镜缓解相比，HR能更好地反映UC炎症活动，预测疾病复发。

5 UC患者临床症状、内镜与组织学之间的联系

5.1 HR与UC临床缓解及黏膜愈合的相关性

UC疾病活动性通常由临床症状、内镜及生化指标评估，然而这些指标并不是完全相关联的，持续性直肠出血和大便频率增加在内镜缓解的患者中并不少见[25]。随机对照试验[26]发现直肠出血患者内镜下经常没有结肠溃疡，而在黏膜愈合(MH)存在的情况下，大便频率通常仍然很高，即便在早期和持续的MH患者中，也有59%的患者报告大便频率异常。事实证明，内镜下的表现与临床症状相关程度低。

BRYANT R V等[27]对91例UC患者的临床缓解、内镜缓解和HR之间的一致性进行了评估，发现在HR组中，临床缓解率为64%, 内镜缓解率为89%。内镜缓解组中，临床缓解率为54%, 组织学缓解率为75%。这表明组织学是疾病活动性更敏感的衡量标准。

5.2 组织学愈合与粪便生物标志物的相关性

粪便生物标志物能够有效区分UC患者黏膜愈合与轻度疾病活动性之间的差别，与内镜检查结果有显著相关性，可预测病情发展[28]。但即便是黏膜愈合的UC患者，仍然存在组织学活动[29]。研究[30]表明，选取185名临床缓解患者接受内镜检查并活检，在肠道准备前收集粪钙卫蛋白(FC), 并在结肠镜检查中进行Mayo内镜评分、Geboes评分检测。结果显示, FC水平≥170 μg/g可预测UC内镜下疾病活动, FC水平≥135 μg/g可预测UC组织学疾病活动。在临床实践中，可以选择较低的FC阈值，能够更好地识别UC患者的内镜和组织学疾病活动。

虽然以上研究提示组织学与内镜或血清学指标之间的相关性很弱，但证明了显微镜下的组织学活动确实能够最有效地反映疾病活动性。

6 UC患者药物与组织学的关系

6.1 UC生物制剂

目前，UC治疗性药物包括免疫调节剂、抗TNF阻滞剂、IL-12/IL-23阻滞剂、整合素拮抗剂、鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂和Janus激酶(JAK)抑制剂[31]。与其他免疫相关疾病相比，关于不同药物类别对UC患者HR诱导作用的研究是有限的，针对UC的研究主要集中在如何优化现有药物和治疗策略方面。为患者选择最正确的药物，要求既能保证经济实惠，又能取得理想的治疗效果，以个性化、预测性为用药标准，达到医患双方满意的程度。因此，在大量随机对照试验(RCT)中直接比较现有的生物制剂和较新的IBD药物疗效已成为当前IBD研究的热点。

6.2 生物制剂及传统药物与组织学的相关性

现阶段，临床常规的诊治方法采用5-ASA口服治疗，然而一项针对380名初治UC患者进行的随机多中心研究[32]显示，与每天1次的美沙拉嗪剂量相比，总剂量为3 g的UC患者每天分成3次1 g剂量的HR率更高。这说明5-ASA衍生物的给药策略可能对组织学愈合有不同的影响。SHERLOCK M E等[33]研究表明, 117例轻中度UC患者接受口服布地奈德治疗后，使用Riley评分评估(缓解定义为Riley评分<1分)组织学活动, 48%患者达到组织学缓解。这表明传统的激素治疗也可以达到HR，对比传统药物和新型生物制剂疗效成为未来的研究重点。

6.3 药物浓度阈值与UC患者组织学的相关性

生物制剂药物浓度与HR有关。维得利珠单抗是一种肠道选择性的整合素拮抗剂，有研究[34]对35例UC患者给予维得利珠单抗治疗并对结肠黏膜组标本进行了组织病理学分析，结果发现，组织学愈合患者人数远高于未愈合患者。维得利珠单抗的药物浓度越高，组织学愈合率就越高，计算出药物浓度的阈值可指导治疗，但未来需要在更大的前瞻性研究中进行确认。

7 总结与展望

随着新的UC治疗方法的出现，探索提高UC治疗效果的各种方式，需要进一步阐明HR在疾病活动中的潜在作用。组织学愈合与UC临床结果有关，包括临床复发、皮质类固醇使用、住院和异型增生的发生率，这为将来临床试验和日常实践提供了理论依据。组织学疾病活动性的评估可能比内窥镜疾病活动性的评估更可靠。不过UC的临床症状与内镜下黏膜情况和显微镜下黏膜活动之间的关系还不明确。内镜下评估黏膜状态具有较强的主观性，且内镜下表现与组织学炎症活动之间的相关性差，造成即便黏膜在内镜下是正常的，也需要多次活检来证明UC患者的组织学活动。

HR现阶段仍存在问题，组织学评估需要多次和重复的活检，包括侵入性手术，以及没有针对UC的有效活检及评估方案。随着诊疗水平及对于组织学认识的不断提高，组织学评估必将在临床试验和实践中，尤其在临床缓解患者的标准化管理中起到重要作用。