冠状动脉慢血流相关危险因素的研究进展

李金佩, 王永槐, 李光源, 马春燕, 杨 军

(中国医科大学附属第一医院 心血管超声科, 辽宁 沈阳, 110001)

冠状动脉慢血流(CSF)是一类病因和发病机制尚不明确的冠状动脉远端灌注延迟(需除外心肌病、严重瓣膜病、恶性心律失常、冠状动脉成形术后、冠状动脉扩张、狭窄或痉挛等疾病)而冠状动脉造影显示“正常”或“接近正常”(狭窄程度<40%)的现象，最早由TAMBE A A等[1]于1972年提出。在行冠状动脉造影检查的疑似冠心病患者中, CSF检出率为1%～7%[2]。目前，临床常用的CSF诊断方法是应用GIBSON C M等[3]描述的校正心肌梗死溶栓试验帧数(CTFC)测定冠状动脉血流速度，至少1支冠状动脉的CTFC>27帧即可诊断为CSF。CSF患者常因胸闷、胸痛等症状反复入院，生活质量受到严重影响。CSF甚至还可引发心肌梗死、恶性心律失常等不良心血管事件，已引起临床医生的重视。导致CSF发生的危险因素较多，充分了解并控制相关危险因素，可有效减少CSF及不良心血管事件的发生，现将CSF危险因素的研究进展综述如下。

1 传统危险因素

1.1 男性、高血压

SANGHVI S等[4]通过横断面研究发现, CSF组男性患者占比、高血压患者占比均显著高于对照组; SANATI H等[5]进行回顾性研究发现, CSF组高血压患者占比显著高于对照组，原因是血压增高可引起内皮功能障碍，进而引发CSF。以上研究结果表明，男性、高血压均为CSF的危险因素。

1.2 肥胖

肥胖者体质量指数(BMI)过高，会增加CSF发生的风险。HAWKINS B M等[2]研究发现，CSF患者肥胖程度高于对照组，且高BMI是预测CSF的独立危险因素。当脂肪组织增多，细胞因子的释放也会增加，从而损伤血管内皮，使脂质沉积，促进动脉粥样硬化的发展。

1.3 吸烟

CELEBI H等[6]发现，吸烟者3支冠状动脉的平均CTFC(mTFC)显著高于不吸烟者, Logistic回归分析结果显示吸烟与CSF有关。吸烟会导致冠状动脉微血管及内皮功能障碍，还会导致红细胞聚集，使血液黏度增加，从而影响冠状动脉血流速度。MCEVOY J W等[7]发现，吸烟与氧化应激有关，过多的超氧阴离子可使一氧化氮(NO)失活，从而引起CSF。

2 生化代谢指标

2.1 同型半胱氨酸(Hcy)

Hcy是蛋氨酸循环和半胱氨酸代谢的重要中间产物。RIZA ERBAY A等[8]发现CSF组患者血浆Hcy水平显著高于对照组，且血浆Hcy水平与mTFC呈正相关; YUCEL H等[9]研究发现, Hcy是CSF的独立预测因子。血浆Hcy水平轻度升高会严重干扰血管内皮功能，引起内皮依赖性血管舒张功能受损。另外, Hcy降低了内皮来源NO的生物利用度，减少了NO的释放，导致血管收缩。

2.2 尿酸(UA)

ALTUN I等[10]研究发现，CSF组患者UA水平显著高于对照组，且UA是CSF的独立危险因素，可能在CSF的发生与发展中起一定作用。UA进入细胞会导致NO生物利用度的降低，引起内皮细胞NO生成的减少，使内皮依赖性血管舒张功能降低。

2.3 血脂异常

相关研究[11]认为, CSF患者甘油三酯(TG)水平升高，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低; SANGHVI S等[4]发现，CSF组患者血脂水平显著高于对照组患者; 还有研究[4]发现, TG/HDL-C可以预测CSF及其严重程度。以上研究结果均提示, CSF的发生与血脂异常有关。

3 血细胞相关指标

3.1 红细胞

WANG S等[11]报道，CTFC与红细胞比容(Hct)呈正相关，且Hct是血液黏度最重要的决定因素，其水平升高会导致红细胞聚集，增加血液黏度。红细胞分布宽度(RDW)升高已被证实是各种心血管疾病的预测因子, LUO S H等[12]发现CSF患者的RDW显著高于对照组，且RDW与CTFC呈正相关; CETIN M S等[13]根据Hct和血浆蛋白浓度计算全血黏度(WBV)，发现CSF患者WBV显著增加，提示血液黏度的增加会诱发内皮功能障碍。

3.2 血小板

血小板是参与动脉粥样硬化血栓形成、凝血和炎症过程的重要血细胞。SEYYED-MOHAMMADZAD M H等[14]发现, CSF组平均血小板体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)和血小板大细胞比率(P-LCR)显著高于对照组，且MPV、PDW、P-LCR与CSF发生及其严重程度有关，是CSF的独立预测因子。MPV升高时，血小板新陈代谢加快，从而产生更多趋化因子，促进炎症发生，导致动脉粥样硬化。

3.3 白细胞

中性粒细胞是炎症反应中作用最为广泛的细胞，淋巴细胞在炎症反应中也发挥着重要作用，低淋巴细胞对加速动脉粥样硬化进程起着推动作用。相关研究[15-17]表明，CSF与各种可以计算的血细胞比值，如中性粒细胞与淋巴细胞比值、淋巴细胞与单核细胞比值等有关，此外血小板与淋巴细胞比值可间接评估冠状动脉病变程度。

4 血管内皮收缩及舒张因子

NO和内皮素-1(ET-1)是重要的血管舒缩调节因子。ET-1是一种内皮衍生肽，通过与血管平滑肌上的特定受体结合使冠状动脉收缩，而NO可使血管舒张。PEKDEMIR H等[18]发现，CSF组ET-1水平高于对照组，血管内皮收缩活性增强; SEZGIN N等[19]通过检测血浆NO水平发现, CSF患者血浆NO水平显著低于对照组，且血浆NO水平与CTFC呈显著负相关，证实了CSF患者血管内皮功能受损。内皮来源NO的生物利用度降低是早期动脉粥样硬化形成的关键。NO和内皮素的产生与释放失衡会使冠状动脉血管收缩加剧，导致冠状动脉微血管功能障碍。

5 炎症因子

5.1 血浆蛋白

炎症与内皮功能障碍、动脉粥样硬化和冠状动脉微血管功能障碍的发病机制有关。KAYAPINAR O等[20]分析患者的纤维蛋白原(Fib)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)和白蛋白(Alb)水平，并计算纤维蛋白原与白蛋白比值(Fib/Alb)和超敏C反应蛋白与白蛋白比值(hs-CRP/Alb)，发现CSF组患者白蛋白水平较低，Fib/Alb和hs-CRP/Alb均显著高于对照组，且hs-CRP/Alb与mTFC呈正相关，提示炎症反应在CSF的发病机制中起一定作用。

5.2 可溶性黏附分子

细胞间黏附因子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附因子-1(VCAM-1)和E-选择素(E-selectin)均为表达在内皮细胞膜上的黏附分子，可介导白细胞与血管内皮细胞的黏附和迁移，参与炎症反应。TURHAN H等[21]发现，ICAM-1、VCAM-1和E-selectin在CSF患者中水平升高，并与mTFC呈显著正相关。

5.3 白细胞介素-6(IL-6)

IL-6参与促炎和抗炎反应。GUO F M等[22]发现, CSF组IL-6水平显著高于对照组, IL-6在慢性炎症性疾病中起着促炎作用，在微血管功能障碍的发生与发展中也起着重要作用。

5.4 脂蛋白相关磷脂酶A2(LP-PLA2)

LP-PLA2是一种白细胞来源的酶，参与低密度脂蛋白(LDL)的代谢，可促进动脉粥样硬化的形成，并介导炎症过程[23]。DING Y D等[24]通过酶联免疫吸附试验发现，CSF患者血清Lp-PLA2水平显著高于正常对照组，且血清Lp-PLA2水平与CSF相关。

5.5 血清碱性磷酸酶(ALP)

ALP水平与血管钙化、动脉粥样硬化性疾病和心血管事件相关，是心血管疾病的一种新的危险标记物。WANG Y等[25]发现, CSF患者血清ALP水平升高，血清ALP是CSF的预测因子。

6 精神因素

焦虑、抑郁与心血管疾病密切相关。相关研究[26]发现，CSF患者贝克焦虑量表和抑郁量表得分更高。另有报道[27]表明, CSF患者汉密尔顿焦虑量表和抑郁量表评分高，经心理疏导和口服舍曲林后患者症状显著改善，提示焦虑、抑郁等心理精神因素对CSF也有一定影响，机制可能为情绪障碍者下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进，炎症因子释放失调，损伤血管内皮，从而导致CSF发展。

7 其他因素

内皮细胞特异性分子1(endocan)会导致内皮功能障碍，YE M F等[28]采用酶联免疫吸附试验测定血清endocan浓度，发现CSF患者血清endocan浓度显著高于对照组; 血管活性肽salusin-β对动脉粥样硬化有促进作用，并可促进内皮细胞炎症，导致内皮功能障碍。研究[29]发现CSF患者血清salusin-β水平升高; 血栓调节蛋白(TM)是一种主要表达于血管内皮细胞的跨膜糖蛋白，与动脉粥样硬化有关, WANG Y等[30]发现CSF患者血浆TM水平升高，且TM可能是CSF的预测因子; ZHU Y T等[31]发现CSF患者血浆胆碱水平升高，且胆碱水平与mTFC呈正相关，提示胆碱水平可作为诊断CSF的生物标志物; CSF与胱抑素C(CysC)也有关[32], 血清CysC在心血管疾病的发生与发展中起着重要作用，其水平与冠状动脉粥样硬化严重程度有关; 瘦素是脂肪细胞分泌的一种由肥胖基因编码的蛋白，可以调节血管内皮功能，诱导氧化应激参与炎症反应和冠状动脉粥样硬化过程，与CSF的发生密切相关[33]。

8 总结与展望

综合众多研究结果可知, CSF发病并不是由单一因素引起的，而是多种因素共同作用的结果，例如性别、生活方式及血生化指标等。虽然CSF的发病机制目前尚未明确，但随着相关研究的不断深入，越来越多的临床特征或血清标志物被发现与CSF相关。有些研究的结果、结论尚存在矛盾之处，未来还需进一步深入研究加以验证。此外，医学研究人员应继续探寻更多的危险因素或预测因子，这对于CSF的发病机制研究和临床诊治等具有重要的临床意义。