儿童异基因造血干细胞移植后合并膜性肾病1例并文献复习

陈翠姹 王文红 刘喆

患儿,女，14岁，主因“发现白细胞增高20余天”于2019年5月30日就诊于中国医学科学院血液病医院，确诊为慢性粒单核细胞白血病（FAT1突变、PRDM1突变、CREBBP突变、DIS3突变），患儿与其胞兄HLA配型10/10相合，完善移植前相关准备，2019年8月27日开始移植预处理，2019年9月5日顺利回输其兄外周血干细胞，随后相继植入细胞成分，病情稳定，顺利出仓，后续定期予地西他滨化疗6个疗程，并予环孢素、阿昔洛韦、伏立康唑、磺胺等治疗，过程顺利。患儿停用环孢素口服、地西他滨化疗（2020年8月）后4周出现双下肢浮肿、低白蛋白血症、大量蛋白尿，考虑肾病综合征，无皮疹、脱发、口腔溃疡、恶心、呕吐、关节痛等表现，就诊于中国医学科学院血液病医院，复查骨穿，评估骨髓为完全缓解状态，加用甲泼尼龙24mg bid治疗3周未缓解，监测尿蛋白仍提示大量蛋白尿，为进一步完善肾脏穿刺活检，于2020年10月27日就诊于我院。既往史及家族史：否认既往肾脏疾病、风湿免疫疾病、肝炎病史及相关家族史。入院查体：BP 120/85mmHg，P 84次/min，R 20次/min，T 36.5℃，全身皮肤无皮疹、出血点，双下肢轻度指凹性浮肿，浅表淋巴结未触及肿大，口腔粘膜光滑，心脏、肺部、腹部及神经系统查体未见异常，正常女性外阴，尿道口无充血，未见分泌物。

辅助检查：血常规正常。尿常规：尿蛋白定性+++，24h尿蛋白定量6.72g；血白蛋白18.7g/L，总胆固醇13.97mmol/L；血清IgG 0.21g/L，补体C3 0.89g/L，IgA、IgM、C4正常；肝炎全项、HIV、TP均阴性；EBV、CMV、HBV、HCV-DNA均阴性；CMV、EBV-IgM阴性；ANA+ENA、ANCA阴性；风湿三项阴性；腹部超声肝、脾、肾未见异常；心脏超声未见异常。2020年11月3日行经皮肾穿刺活检术及光镜、免疫荧光、电镜检查（见图1）。光镜：送检肾穿刺组织，可见50个肾小球，肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫增生，肾小管上皮空泡颗粒变性，肾间质小动脉未见明显改变，结合免疫荧光考虑慢性移植物抗宿主病（cGVHD）相关膜性肾病（Ⅰ期），待电镜进一步检查；免疫荧光：可见3个肾小球，IgG（++）、IgA（+～++），毛细血管襻颗粒状沉积，IgM（-）、C3（-）、C1q（-）、Fn（-）；北京大学第一医院电镜：肾小球系膜细胞和基质轻度节段增生，上皮下及系膜区电子致密物沉积，上皮足突广泛融合，肾小管上皮细胞空泡变性伴溶酶体增多，肾间质无明显病变，诊断：符合不典型膜性肾病（MN），继发性肾小球肾炎可能性大。

图1 经皮肾穿刺活检镜下表现

治疗及随访情况：完善肾脏病理检查后，加用吗替麦考酚酯（塞可平）联合甲泼尼龙（尤金）口服，并辅以对症治疗，尿蛋白明显减少，2020年12月18日复查24h尿蛋白降至1.88g，2020年12月31日合并呼吸道感染，监测24h尿蛋白总量（3.76g）较前升高，予对症控制感染后监测尿蛋白逐渐下降，2021年7月10日监测24h尿蛋白降至0.27g，甲泼尼龙减量至8mg qd，吗替麦考酚酯0.5g bid，患儿一般情况可，仍在继续随访中。

讨论 造血干细胞移植后合并肾病综合征比较罕见，检索国内外相关文献，多以病例报告和小型描述性病例系列研究形式报道，目前国内外共报道180余例，大多数为成人，且为多系统受损，本例为儿童异基因造血干细胞移植（HSCT）后合并肾病综合征（NS），仅表现为肾脏受累，无其他系统受累。

HSCT后合并肾损伤表现为急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病（CKD），大多数HSCT后AKI发生于HSCT后10～21d，HSCT后AKI定义为肾小球滤过率（GFR）下降至少50%和（或）血清肌酐水平升高超过1倍，HSCT后AKI最常见的原因是急性肾小管坏死、钙调磷酸酶抑制剂等药物毒性和肝窦阻塞综合征（SOS），该患儿移植过程较顺利，无HSCT后AKI。HSCT后CKD发生率变化很大，在HSCT至少6个月后发生率为0～60%，常见的病因为血栓性微血管病、钙调磷酸酶抑制剂、NS。HSCT后NS多发生在HSCT后8～14个月，表现为突然起病，发展迅速，常伴有cGVHD广泛性多系统、多部位受损，如皮疹、肝损害、腹痛、腹泻等。cGVHD为HSCT后期的常见并发症，传统上以移植后100d为临界值，分为急性和慢性移植物抗宿主病（GVHD），由于认识到急性和慢性GVHD的迹象可能会在这些指定时期之外发生，目前更多使用临床表现，而不是使用固定的时间段来区分[1]。HSCT后NS与免疫抑制剂减量或停止有关，其发生距开始减量或停止使用免疫抑制剂的时间通常为1～5个月，该患儿为移植后12个月、停用免疫抑制剂1月余合并NS。一项研究中约47%的患者可以观察到NS与cGVHD同时出现，提示NS与cGVHD相关，NS可能是HSCT患者cGVHD的唯一表现[2]，本例患儿仅表现NS而无其他cGVHD症状，支持NS可能是HSCT患者cGVHD的唯一表现。然而，Hu等[3]研究质疑GVHD与HSCT后NS之间的关联。

移植后合并NS发病率为0.3%～6.1%[4]，导致其发生的高危因素与HLA配型、干细胞来源、预处理方案、急性移植物抗宿主病（aGVHD）、肾脏以外脏器cGVHD、免疫抑制剂的使用状态及CMV感染状态等有关，不同移植方式发病率差异较大，非清髓高于清髓，外周血干细胞移植高于骨髓干细胞移植。英国Srinivasan等[5]观察到，在163例连续接受非清髓性HSCT手术的患者队列中，NS发生率较高，累计发生率为6.1%。日本报道过2 136例患者接受骨髓移植后共有8例发生NS，发生率为0.3%[6]。有研究回顾性统计了1988～2015年报道的116例患者HSCT后NS，其中77.8%为外周血移植物来源，20%为骨髓来源[4]，本例患儿为外周血造血干细胞移植。国内陈瑶等[7]分析1996～2009年1 405例患者行HSCT后8例合并NS，发病率为0.6%，比较了干细胞来源，即单纯骨髓、外周血以及骨髓联合外周血干细胞各自的移植模式，未显示干细胞来源与NS发生有关。谭亚敏[8]统计了2007～2018年1 130例行HSCT患者中10例发生NS，发病率为0.885%，移植后NS的发生与HLA配型、供受者关系、GVHD、移植前血清甘油三酯及胆固醇水平、移植后半年甘油三酯水平、移植后1年胆固醇水平差异无统计学意义。

HSCT后NS最常见的肾脏病理类型为MN，其次为微小病变性肾病（MCD），其他少见病理类型为局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）、膜增生性肾炎（MPGN）、IgA肾病（IgAN）。可能发病机制为移植物中对肾小球抗原有反应性的同种反应性供者淋巴细胞导致了免疫失调。Beyar等[4]报道116例HSCT后NS肾脏病理类型，MN 76例（65.5%）、MCD 22例（19%）、FSGS 9例（7.7%）、MPGN 6例（5.2%）和IgAN 3例（2.6%）。Saddadi等[9]报道前瞻性研究HSCT后合并NS 14例，随访10年，其中10例（71%）活检显示MN，其余4例为FSGS、MPGN、MCD。本例患儿肾脏病理光镜及免疫荧光考虑cGVHD相关膜性肾病（Ⅰ期），电镜提示不典型膜性肾病，符合移植后NS常见的病理类型。

目前尚无统一的治疗方案，文献报道多采用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，部分难治性病例应用利妥昔单抗，Beyar等[4]统计116例HSCT后NS的治疗情况，大多数患者病程相对良性，对免疫抑制剂反应良好，90.3%的患者使用糖皮质激素，61例（54%）联合应用钙调磷酸酶抑制剂，63.5%的NS患者达到CR，13例应用利妥昔单抗，其中7例达到CR，5例PR，1例无效。罗晓丹等[10]报道5例HSCT后NS，应用激素联合环磷酰胺治疗，随访2年，1例CR，4例PR。

HSCT后合并NS相对少见，一般发生在移植后8～14个月，大多数为成人，儿童罕见，常伴有cGVHD多系统受损，可仅表现为肾脏受累，多发生在免疫抑制剂减量或停用时。治疗上多采用激素联合免疫抑制剂，对免疫抑制剂反应良好，目前相关研究报道尚少，需进一步提高对该病的认识。