术前血清胆固醇水平对子宫内膜癌患者预后的影响

张晓童 南芳芳 刘钰 郭山伟 贾相奇 孙苗苗

子宫内膜癌（Endometrial cancer，EC）是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，其发病率逐年上升且趋于年轻化。近些年，越来越多的流行病学数据和实验结果表明EC的发生与代谢综合征（Metabolic syndrome，MS）存在相关性，MS患者常伴有血脂代谢异常、肥胖、高血糖和高血压的临床表现，国内外均有研究证实血脂代谢异常与女性生殖道恶性肿瘤的发病及预后密切相关，其中血清胆固醇是血脂的重要组成部分，胆固醇代谢异常与肿瘤的增殖、侵袭和转移密切相关，对患者预后有一定影响[1，2]。本研究回顾性分析117例EC患者术前血清胆固醇水平，研究其对预后的影响。

1 材料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月1日～12月31日在我院接受治疗的117例EC患者临床资料进行回顾性分析。纳入标准：①患者经刮宫病理确诊为EC，并接受根治性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样术，术后有高危因素者及中晚期接受以铂类为基础的放化疗者；②具有完整的术前临床资料及术后随访资料者。排除标准：①术后有高危因素但未行规范放化疗者；②具有全身免疫系统疾病或合并其他恶性肿瘤者；③临床资料及随访资料不完整者。

1.2 病史及相关指标 收集患者的年龄、身高、体重、体质指数（Body mass index，BMI）、FIGO分期、组织病理类型、分化程度、淋巴结转移、术前血清胆固醇、甘油三酯（TG）、血糖、血压等临床资料。

1.3 随访 随访截至2021年12月31日。手术治疗结束后的1年内，每3个月随访1次；1年后每6个月随访1次。随访包括门诊随访、电话随访、微信随访等。内容包括：妇科查体、盆腹腔超声检查、肿瘤标记物，必要时行CT、MRI等检查。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0软件。生存相关因素的分析采用Cox比例风险回归分析和Logrank检验。通过ROC曲线分析确定预测EC患者预后的术前血清胆固醇临界值；生存分析采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存资料起点为手术治疗时，终点为肿瘤复发[无病生存期（Disease free-survival，DFS）]或患者死亡[总生存期（Overall survival，OS）]或最后一次随访。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床资料分布特征 117例患者中位年龄56岁（29～77岁）。截至随访时间39例复发（33.3%），22例死亡（18.8%）。FIGO分期：Ⅰ期80例（68.4%），Ⅱ期21例（17.9%），Ⅲ期14例（12.0%），Ⅳ期2例（1.7%）。病理组织类型：子宫内膜样腺癌110例（94.0%），其他类型7例（6.0%）。组织分化程度：高分化74例（63.2%），中低分化43例（36.8%）。术后病理及影像学（CT、MRI或PET-CT）提示淋巴结转移者10例（8.5%）。BMI值（中国参考标准）≥24kg/m265例（55.6%），<24kg/m252例（44.4%）。高血压（收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg）9例（7.7%）。胆固醇升高（≥5.18mmol/L）73例（62.4%），甘油三酯升高（≥1.70mmol/L）37例（31.6%），糖尿病（血糖≥6.1mmol/L）37例（31.6%）。

2.2 影响EC患者DFS及OS的单因素及多因素分析 建立Cox比例风险模型进行分析，影响EC患者DFS单因素分析结果表明：FIGO分期、分化程度、淋巴结转移、血糖、术前血清胆固醇水平是EC患者DFS的影响因素（P<0.05）。多因素分析结果表明：FIGO分期、血糖、术前血清胆固醇水平影响EC患者的DFS（P<0.05）。影响EC患者OS单因素分析结果表明：FIGO分期、病理类型、淋巴结转移、术前血清胆固醇水平为EC患者OS的影响因素（P<0.05）。多因素分析结果显示，FIGO分期、血糖对EC患者OS有影响（P<0.05）。见表1。

表1 DFS、OS的单因素及多因素分析

2.3 术前血清胆固醇水平对EC患者DFS及OS的影响 通过绘制术前血清胆固醇预测DFS及OS的ROC曲线，以约登指数确定术前血清胆固醇预测DFS的临界值为5.885mmol/L，曲线下面积（AUC）为0.688[95%CI（0.577，0.799），P=0.001]，敏感度为56.4%，特异度为82.1%；预测OS的临界值为5.820mmol/L，AUC为0.718[95%CI（0.591，0.845），P=0.001]，敏感度为59.1%，特异度为73.7%，见图1、2。

图1 术前血清胆固醇预测DFS的ROC曲线

根据血清胆固醇的临界值绘制生存曲线，可见术前血清胆固醇<5.885mmol/L患者比术前血清胆固醇≥5.885mmol/L患者的DFS明显延长，差异有统计学意义（χ2=23.931，P<0.000），见图3；术前血清胆固醇<5.820mmol/L患者比术前血清胆固醇≥5.820mmol/L患者的OS有所延长，差异有统计学意义（χ2=11.622，P=0.001），见图4。

图3 术前血清胆固醇对DFS的影响

图4 术前血清胆固醇对OS的影响

3 讨论

研究已证实EC的FIGO分期、组织病理类型、分化程度、肥胖、淋巴结转移是影响患者预后的主要因素，而代谢综合征与多种恶性肿瘤的发生、发展及预后有相关性。代谢综合征以胰岛素抵抗为病理基础，而胰岛素抵抗和糖尿病可导致游离雌激素水平升高，高雌激素水平对EC患者的有害影响已被充分证实，因此，正确诊断和管理代谢综合征应成为治疗和预防EC的重要部分[3，4]。

血脂代谢异常是代谢综合征的主要临床表现，血脂包括血清胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）及低密度脂蛋白（LDL）等，其中胆固醇是血脂的重要组成部分，胆固醇代谢紊乱与肿瘤增殖、侵袭和转移密切相关[5]。胆固醇是一种环戊烷多氢菲的衍生物，是细胞膜的骨架结构，并在细胞膜功能中起重要作用。TC是合成类固醇激素的主要原料，并通过多种代谢途径转化为雌激素。因此，TC浓度升高可能会通过增加雌激素的合成，从而增加EC患者复发风险。胆固醇平衡状态主要是通过生物合成的内源性胆固醇和外源性胆固醇的摄取来维持，各种与胆固醇合成和摄入有关的基因在肿瘤组织中显著上调，如胆固醇合成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶（HMGCR）在许多肿瘤细胞中表达上调。HMGCR的过度表达促进肿瘤细胞增殖转移，因此，抑制HMGCR的过表达可抑制肿瘤的增殖、转移及复发。目前对HMGCR的靶向抑制已初步应用于实体肿瘤、血癌和耐药肿瘤的治疗。临床研究表明，治疗转移瘤的药物如二甲双胍和他汀类药物可降低EC复发风险并提高生存率[5，6]。Li等[7]认为总胆固醇水平是EC患者无进展生存期（PFS）和OS的独立危险因素。曾秋平等[8]研究发现TG、TC、LDL和HDL均为EC发生的危险因素，并对EC患者的预后有一定影响。

TG是另一个重要的血脂指标，目前关于TG对EC发生、发展及预后的影响观点尚不统一。Luo等[9]认为TG升高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低是EC的危险因素，通过回顾性分析167例绝经后EC妇女和464例非癌症对照组妇女的TG/HDL-C比值，发现EC患者预处理后TG/HDL-C比值显著升高，因此认为TG/HDL-C比值可能是EC的潜在标志物。沈栗帆等[10]研究发现EC患者术前血清TG水平与EC的发生无明显关系。目前，关于TG对EC影响的研究仍较少，需要大量临床研究证实TG与EC之间的关系。

综上所述，血清胆固醇是影响EC患者疾病发生与生存预后的重要因素，可作为判断EC预后的指标，对于早期识别、管理高风险患者有重要意义。本研究中术前血清胆固醇越高，EC患者的复发和死亡风险越高，表明术前血清胆固醇水平与EC患者预后不良有关。另外值得关注的是术前高血糖在一定程度上增加了EC患者复发和死亡风险，因此推断控制血糖可能降低EC患者的复发和死亡风险。本研究因随访难度较大，纳入样本量较少，可能存在一定选择偏倚，因此，需进一步扩大样本量来增加研究的准确性。