鼻咽癌内侧组咽后淋巴结不进行预防照射的可行性分析△

潘志格，柳志巧，王顺鑫，张晓敏，孙丕云，毛燕萍#

1中山大学肿瘤防治中心放疗科，广州 510060

2柳州市中医医院肿瘤科，广西 柳州 545000

初诊无转移的鼻咽癌患者首选调强放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT），随着影像技术的不断发展，MRI能清晰准确地识别鼻咽病灶和转移淋巴结。基于MRI、CT的IMRT技术的应用日益成熟，在保证肿瘤照射剂量的同时，最大可能地降低周围正常器官受照剂量是目前鼻咽癌放射治疗的主要目的。鼻咽黏膜含有丰富的淋巴管网，咽后淋巴结是其最重要的淋巴引流通路之一[1]。基于MRI检查，鼻咽癌初诊时咽后淋巴结转移发生率高达70%～86%[1-2]。因此，基于常规二维放疗技术制订的放射治疗肿瘤协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）0225和 RTOG 0615对鼻咽癌淋巴结引流区临床靶区（clinical target volume，CTV）的勾画范围包括了颈部淋巴结引流区及上至颅底下至舌骨水平的咽后淋巴结。但大宗病例的文献报道显示，鼻咽癌的咽后淋巴结转移主要发生在外侧组，内侧组转移率低于1%[3]，常规全咽后淋巴结区域预防照射可能导致不必要的照射，且可能导致与内侧组咽后淋巴结区域毗邻的口腔、咽缩肌和喉受到高剂量的照射。减少口腔照射剂量有利于减轻急性口腔黏膜反应。但有研究显示，咽缩肌和喉的受照射剂量与吞咽困难的发生风险密切相关[4-6]。头颈部肿瘤（非鼻咽癌）的研究结果显示，内侧组咽后淋巴结不常规进行预防照射可以降低吞咽困难的发生风险，但不影响患者的预后[7]。鼻咽癌内侧组咽后淋巴结不接受预防性照射对预后是否有影响目前尚未见相关报道。本研究通过对比分析鼻咽癌内侧组咽后淋巴结预防照射与不预防照射患者的生存率、相关结构剂量、不良反应的差异，探讨鼻咽癌内侧组咽后淋巴结不预防照射的可行性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年10月至2015年11月中山大学肿瘤防治中心初诊无远处转移的鼻咽癌患者。纳入标准：①第7版国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）/美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期为Ⅰ～Ⅳ期；②MRI检查显示无内侧组咽后淋巴结转移；③年龄18～80岁；④生存期﹥6个月。排除标准：①存在远处转移；②既往诊断为恶性肿瘤；③既往接受过放疗、化疗、靶向治疗；④存在放疗、化疗禁忌证。依据纳入和排除标准，本研究共纳入183例未接受内侧组咽后淋巴结预防照射的患者，作为观察组，依据性别、T分期、N分期和M分期分别进行1∶1配对，选取接受过内侧组咽后淋巴结预防照射的183例患者，作为对照组。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 靶区勾画及处方剂量 原发灶鼻咽大体肿瘤体积（gross tumor volume of the nasopharynx，GTVnx）的勾画参考体格检查、鼻咽镜检查及影像学检查[包括CT、MRI及正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）/CT]结果，颈部转移淋巴结大体肿瘤体积（gross tumor volume of the cervical lymph node，GTVnd）的勾画参考颈部MRI检查结果。GTVnx处方剂量为70～74 Gy/33 f，GTVnd处方剂量为68～70 Gy/33 f。高危CTV，即CTV1，为大体肿瘤靶区（gross target volume，GTV）原发灶和咽后淋巴结向前、上、下、双侧方向外扩0.5～1.0 cm及向后外扩0.2～0.3 cm，包括鼻咽的全部黏膜及黏膜下5 mm，CTV1处方剂量为60 Gy/33 f。低危CTV，即CTV2，包括CTV1向前、上、下、双侧方向外扩0.5～1.0 cm及向后外扩0.2～0.3 cm的区域和颈部需要预防性照射的淋巴结引流区，处方剂量为54～56 Gy/33 f。CTV2需包括整个鼻咽腔、鼻腔和上颌窦后1/3、咽旁间隙、翼腭窝、斜坡前1/3（如斜坡受侵则包括整个斜坡）、蝶窦底壁、破裂孔和双侧卵圆孔。所有患者无论是否存在淋巴结转移，CTV2均需包括双侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅴa区淋巴结引流区，然后根据实际淋巴结转移情况预防性照射1～2个淋巴结引流区。观察组患者CTV2需包括双侧外侧组咽后淋巴结引流区，对照组CTV2常规包括从颅底至舌骨上缘的全组咽后淋巴结引流区。两组患者均采用全程同步加量IMRT进行根治性放射治疗。

1.2.2 化疗 观察组3例Ⅰ期的患者未接受化疗，180例（98.4%，180/183）患者接受了以铂类药物为基础的化疗。对照组3例Ⅰ期患者、7例Ⅱ期患者及4例75岁以上高龄患者未接受化疗，其余169例（92.3%，169/183）接受了化疗。两组患者主要采用诱导化疗、同期化疗、辅助化疗联合同期化疗的治疗模式。同期化疗主要选用铂类单药化疗，诱导化疗及辅助化疗主要采用多西紫杉醇+铂类（TP）方案或吉西他滨+顺铂（GP）方案。

1.3 随访方法及观察指标

治疗结束后对所有患者进行随访，2年内每3个月随访1次，2～3年每3～6个月随访1次，随后每年随访1次直至患者死亡。随访采用到院复查的方式，患者需进行体格检查、电子鼻咽镜、鼻咽及颈部MRI、胸部CT或X线、腹部彩超或CT及EBV-DNA检测，必要时行骨扫描和PET/CT检查，记录主要观察指标，包括无局部复发生存率（local relapse free-survival，LRFS）、区域无复发生存率（regional recurrence-free survival，RRFS）、无远处转移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）和总生存率，局部复发时间指自治疗开始至患者出现局部复发的时间，区域复发时间指自治疗开始至患者出现区域复发的时间，远处转移时间指自治疗开始至患者出现远处转移的时间，总生存时间指自治疗开始至患者死亡或末次随访日期的时间。随访期间，记录两组患者的次要观察指标，包括口腔和喉的平均受照射剂量、急性黏膜反应以及晚期放射损伤（口干、吞咽困难）发生情况。急性黏膜反应、口干和吞咽困难采用美国肿瘤放射治疗协会（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）/欧洲癌症研究与治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）[8]标准（2.3版）进行评估。急性黏膜反应：0级，无变化；Ⅰ级，充血、可有轻度疼痛，无需镇痛药；Ⅱ级，片状黏膜炎，或有血清炎性分泌物，可有中度疼痛，需镇痛药；Ⅲ级，融合的纤维性黏膜炎，可伴重度疼痛，需麻醉药物；Ⅳ级，溃疡、出血、坏死。口干：0级，无症状；1级，轻度口干，对刺激有反应；2级，中度口干，对刺激反应差；3级，完全口干，对刺激无反应；4级，纤维化。吞咽困难：0级，无症状；1级，轻度吞咽固体食物困难；2级，不能正常进食固体食物，主要进食半固体食物；3级，只能进食流食；4级，坏死、穿孔、瘘。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件对所有数据进行统计分析，正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验；计数资料采用例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征的比较

两组患者均183例，其中男134例，女49例；T分期：T1期21例，T2期25例，T3期97例，T4期40例；N分期：N0期10例，N1期83例，N2期69例，N3期21例；TNM分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期20例，Ⅲ期102例，Ⅳ期58例。观察组患者年龄20～76岁，中位年龄51岁；世界卫生组织（WHO）病理分级：Ⅰ级1例，Ⅱ级3例，Ⅲ级179例；化疗180例，未化疗3例。对照组患者年龄26～77岁，中位年龄53岁；WHO病理分级：Ⅰ级0例，Ⅱ级1例，Ⅲ级182例；化疗169例，未化疗14例。两组患者年龄、WHO分级比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；但两组化疗情况比较，差异有统计学意义（χ2=7.464，P=0.006）。

2.2 生存情况的比较

观察组随访10～109个月，中位随访69个月，5年内病死26例（14.2%，26/183），9例（4.9%，9/183）出现局部复发，3例（1.6%，3/183）出现区域复发（其中2例为Ⅱ区淋巴结复发，1例为Ⅷ区腮腺组淋巴结复发，无内侧组咽后淋巴结转移），21例（11.5%，21/183）出现远处转移（是治疗失败最主要的原因）。对照组随访5～121个月，中位随访67个月，5年内病死28例（15.3%，28/183），10例（5.5%，10/183）出现局部复发，5例（2.7%，5/183）出现区域复发（其中1例未行化疗），24例（13.1%，24/183）出现远处转移（其中2例未行化疗）。观察组患者的5年LRFS、RRFS、DMFS和总生存率分别为94.8%、98.3%、88.5%、85.5%；对照组患者的5年LRFS、RRFS、DMFS和总生存率分别为94.2%、97.1%、86.7%、84.7%；两组患者5年LRFS、RRFS、DMFS和总生存率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。

2.3 口腔及喉照射剂量的比较

观察组患者口腔、喉受照射剂量范围分别为677～7331 cGy、941～7470 cGy，对照组患者口腔、喉受照射剂量范围分别为884～7849 cGy、1477～7561 cGy。观察组患者口腔平均照射剂量明显低于对照组，差异有统计学意义（P﹤0.01），但两组患者口腔最小、最大照射剂量比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。观察组患者喉最小、平均、最大照射剂量均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。（表1）

表1 两组患者口腔、喉照射剂量的比较

2.4 急性口腔黏膜反应的比较

两组患者均按计划完成放疗，均未见Ⅳ级黏膜反应。观察组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级急性口腔黏膜反应发生率分别为 32.8%（60/183）、54.1%（99/183）、13.1%（24/183），对照组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级急性口腔黏膜反应发生率分别为20.8%（38/183）、45.9%（84/183）、33.3%（61/183）。观察组主要出现Ⅰ、Ⅱ级急性口腔黏膜反应，Ⅲ级急性口腔黏膜反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2=20.98，P﹤0.01）。

2.5 晚期放射损伤发生情况的比较

治疗结束5年后，观察组病死26例，对照组病死28例，两组患者均未出现3级及以上口干和吞咽困难。观察组患者0～1级、2级口干发生率分别为79.0%（124/157）、21.0%（33/157），与对照组患者的72.3%（112/155）、27.7%（43/155）比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；观察组患者0～1级、2级吞咽困难发生率分别为89.8%（141/157）、10.2%（16/157），与对照组患者的83.9%（130/155）、16.1%（25/155）比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。

3 讨论

本研究的主要目的是评价IMRT条件下鼻咽癌内侧组咽后淋巴结不常规预防照射的可行性。本研究结果显示，鼻咽癌内侧组咽后淋巴结不常规预防照射对患者的疾病控制无明显影响，与宗丹等[9]的研究结果相似。此外，不对内侧组咽后淋巴结进行预防性照射能明显降低口腔黏膜和喉的受照射剂量，降低Ⅲ级急性黏膜反应的发生率，2级及以上晚期口干、吞咽困难的发生率也稍有下降。由此可见，不进行鼻咽癌内侧组咽后淋巴结预防照射安全可行。

按照颈部淋巴结的RTOG分区，咽后淋巴结的前界为喉黏膜之下的筋膜，后界为椎前筋膜，外界为颈内动脉内缘，内界为中线，上界为颅底，下界至舌骨体上缘，分为咽后外侧组淋巴结和咽后内侧组淋巴结。咽后淋巴结是鼻咽癌淋巴结转移的首站淋巴结，初诊鼻咽癌咽后淋巴结转移率为70%～80%，从C1～3椎体，咽后淋巴结的转移率呈递减趋势[10]。咽后内侧组淋巴结转移率较低，有研究显示，咽后内侧组淋巴结转移率﹤1%，也有研究显示，咽后内侧组淋巴结转移率仅为0.2%[2]，以上结论均基于MRI检查。因此，鼻咽癌内侧组咽后淋巴结可能可以不预防照射。

以RTOG 0615、RTOG 0225为指导的靶区勾画指南推荐，咽后淋巴结引流区照射范围自颅底至舌骨上缘。但国内一些肿瘤研究中心已进行了咽后淋巴结引流区靶区优化的尝试[9]，如福建省肿瘤医院将内侧组定义为颅底至C2上缘，外侧组定义为颅底至舌骨上缘。中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院将内侧组定义为颅底至C1下缘，外侧组定义为颅底至舌骨上缘。目前临床对咽后淋巴结的照射范围至今无统一标准，且没有临床研究提供有力支持。Feng等[7]对淋巴结阴性的口咽癌患者从靶区中去除内侧组咽后淋巴结，对局部控制没有影响，但对于吞咽功能有很好的保护作用。本研究通过比较内侧组咽后淋巴结不预防照射（观察组）和全咽后淋巴结照射（对照组）患者的生存情况发现，两组患者5年的LRFS、RRFS、DMFS、总生存率均无明显差异，观察组未出现内侧组咽后淋巴结转移。中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院将CTV1下界设定为GTV下1.0～1.5 cm或C1下缘，不包括咽后壁黏膜，相当于仅包括部分内侧组咽后淋巴结，其5年局部控制率、总生存率和DMFS分别为88.8%、87.2%和77.0%[11]，与本研究结果接近。本研究中观察组患者5年总生存率略高于对照组，可能与观察组患者接受化疗率更高有关。

初治鼻咽癌首选放疗，IMRT明显提高了鼻咽癌患者的生存率，因此，提高患者的生活质量也成为临床关注的重点。放射性口腔黏膜炎和吞咽困难是放疗中和放疗后的主要不良反应之一，严重影响了患者的生活质量。虽然与常规二维放疗相比，IMRT导致的放射性口腔黏膜炎和吞咽困难发生率已有所降低，但IMRT导致的Ⅲ级以上放射性口腔黏膜炎的发生率仍较高，吞咽功能障碍的发生率为18%～50%[12-15]。内侧组咽后淋巴结毗邻口咽黏膜及与吞咽相关结构的如咽缩肌和喉，若不对该组淋巴结进行预防照射，可减少毗邻结构的受照射剂量，有望降低口腔黏膜炎及吞咽困难的发生风险。郑斯明等[16]研究发现，口腔黏膜反应与口腔平均剂量呈正相关，建议口腔平均照射剂量﹤40 Gy，此时口腔可以得到较好保护。目前对吞咽相关结构的照射体积或剂量限制尚不明确，Wang等[2]建议保证未受累的咽缩肌和喉的平均照射剂量﹤50 Gy，尽可能降低以上结构的平均照射剂量。但Rancati等[17]建议尽可能减少咽缩肌和喉的V60和V50。本研究观察组患者不进行内侧组咽后淋巴结的预防照射，将口腔平均照射剂量降至39.52 Gy，观察组患者口腔平均照射剂量明显低于对照组，差异有统计学意义（P﹤0.01），Ⅲ级急性口腔黏膜反应发生率明显降低，2级口干发生率亦有所降低，但差异无统计学意义；而喉的平均照射剂量也降至39.05 Gy，明显低于对照组（P﹤0.01），有效保护了喉，但2级吞咽困难发生率仅略有降低，差异无统计学意义（P﹥0.05），可见除了照射剂量，仍存在其他影响吞咽功能的因素。

然而，本研究尚存在一定的局限性，本研究为回顾性研究，在对照组的选择方面可能存在偏倚。另外，部分化疗药物对急性黏膜反应及吞咽困难也有影响，本研究未能对此进行分层分析，有待后续进一步探讨。

综上所述，在IMRT条件下，鼻咽癌内侧组咽后淋巴结不常规预防照射能在保证疾病控制不受影响的同时，有效降低Ⅲ级急性口腔黏膜反应发生率，安全可行。