鼻咽癌患者凝血功能变化及意义*

陈保荣, 张还珠, 李莹, 刘芯, 易炜

广州医科大学附属第一医院 1肿瘤内科, 2放疗科(广东广州 510120)

鼻咽癌是我国最为常见的头颈部恶性肿瘤，尤其是华南地区常见肿瘤之一，目前鼻咽癌的发病年龄渐趋年轻化。近年来，放疗技术的进步和综合治疗的进展使鼻咽癌疗效有所提高，而肿瘤的高凝状态影响患者的预后和生活质量。而凝血异常是恶性肿瘤生物特性的血液学表现，贯穿于肿瘤的发生、进展和结局中。恶性肿瘤通过多种机制破坏机体的凝血、抗凝和纤溶系统，导致机体的凝血功能异常，与肿瘤的生长、转移以及并发静脉血栓等密切相关，也决定了肿瘤的预后以及患者的生活质量。本研究探讨了鼻咽癌患者凝血功能变化规律，从而为肿瘤的抗凝治疗提供依据。以健康体检者作为对照组，对223例鼻咽癌患者的凝血功能变化进行回顾性比较分析，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年4月至2019年3月广州医科大学附属第一医院收治的223例鼻咽癌患者(鼻咽癌组)，其中男161例，女62例，年龄21～77岁，中位年龄50岁，鼻咽癌组纳人标准：所有患者均为未经放化疗和靶向治疗的初治患者。所有病例经影像学和病理确诊，同时排除合并其他血液类疾病、严重心、肾功能不全及其他肝脏疾病。其中Ⅰ～Ⅱ期44例，Ⅲ期98例，Ⅳ期81例。50例健康体检者(对照组)由本院体检中心提供，男24例，女26例，年龄30～66岁，无心、肺、肝、肾等重要脏器疾病史。所有患者采血前4周内未使用止血、抗凝药物治疗凝或抗血小板的药物。

本研究经广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会审批通过(医研伦审2022第94号)。

1.2 方法 患者和健康体检者均进行凝血功能检测，采集鼻咽癌患者及健康体检者3 mL静脉血于含109 mmol/L枸橼酸钠真空采血管中(抗凝剂与全血之比为1∶9)，以350 r/min离心10 min，分离得到乏血小板血浆用于凝血酶原时间(PT)与活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、血浆D-二聚体水平检测。使用Sta-Compact检测两组患者的PT、APTT、FIB、D-二聚体，所有试验均于血样采集后2 h内分离血浆，4 h内完成测试。

1.3 观察指标 两组患者的PT、APTT、FIB、D-二聚体水平检测结果。

2 结果

2.1 鼻咽癌组与对照组凝血指标的比较 鼻咽癌组患者均比对照组所有的凝血功能指标(包括PT、APTT、FIB、D-二聚体)的血浆水平升高，其中APTT、Fib、D-二聚体升高有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组凝血功能指标比较

2.2 不同TNM分期的鼻咽癌患者凝血指标的比较 Ⅰ期+Ⅱ期与Ⅲ期+Ⅳ期鼻咽癌的凝血指标比较PT、APTT、FIB差异无统计学意义(P>0.05)，而Ⅲ期和Ⅳ期的D-二聚体比Ⅰ期+Ⅱ期的D-二聚体明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，D-二聚体升高更加明显，均值高于正常水平。Ⅲ期与Ⅳ期鼻咽癌PT和APTT差异有统计学意义(P<0.05)，FIB和D-二聚体差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 鼻咽癌Ⅰ期+Ⅱ期和Ⅲ期、Ⅳ期凝血功能指标比较

2.3 不同性别和年龄鼻咽癌患者凝血指标的比较 男女患者血浆PT、FIB、D-二聚体差异无统计学意义(P>0.05)，男性患者APTT延长有统计学意义(P=0.004)；不同年龄患者血浆PT、FIB、D-二聚体差异无统计学意义(P>0.05)，60岁以下的老年患者血浆APTT延长有统计学意义(P=0.018)。见表3～4。

表3 不同性别鼻咽癌患者凝血功能指标比较

表4 不同年龄鼻咽癌患者凝血功能指标比较

3 讨论

血栓形成和恶性肿瘤之间的关系在1823年由Bouillaud和1865年由Armand Trousseau发现，现在常被称为Trousseau 综合征。到目前为止，癌症患者发生静脉血栓栓塞症(VTE)的风险增加已经得到了很好的证实。许多生物标志物与癌症患者VTE的发生有关，这些包括反映凝血系统激活的生物标志物，例如D-二聚体、sP -选择素，或者炎症蛋白的升高，例如CRP、白细胞和血小板计数、血红蛋白水平。尤其是D-二聚体和sP -选择素已经成为预测VTE风险的生物标志物[1-2]。并且在1878年，西奥多·罗斯发现了血栓内肿瘤细胞的组织学证据，并认为转移的形成与凝血系统的激活密切相关。

正常机体内凝血功能和抗凝血保持动态平衡，血液成分的变化、凝血因子的增减或纤溶系统活性的高低均可影响这种平衡。恶性肿瘤患者凝血与抗凝血之间动态平衡被打破，这种失衡始终贯穿于肿瘤生长的全过程，凝血活性的增强、抗凝血活性的减弱或者纤溶系统失调， 都会导致这种平衡失调，从而导致高凝状态的产生。高凝状态可能导致VTE，并可以促进肿瘤细胞生长、转移，增加患者的病死率。本研究结果显示，鼻咽癌患者的PT、APTT均比对照组明显延长，其APTT、FIB、D-二聚体升高有统计学意义，而且鼻咽癌的FIB和D-二聚体较对照组明显升高，有统计学意义，说明鼻咽癌患者的凝血系统、抗凝系统和纤溶系统失衡。患者PT、APTT延长，可能因凝血系统激活，导致凝血因子消耗，从而导致PT、APTT延长。本研究显示鼻咽癌患者FIB较正常健康者明显升高，这与文献[3]报道一致，FIB是凝血酶和类凝血酶等促凝物质的底物，它是肝细胞合成的一种340 kD的糖蛋白，由 Aα、Bβ和γ 3条多肽链组成，可被纤溶酶降解形成纤维蛋白原降解产物，包括D-二聚体[4]，其增高的机制是肿瘤细胞进入血循环诱导血管内皮细胞分泌纤维蛋白溶解酶，然后再激活抑制剂，阻止FIB降解，导致FIB增高；肿瘤细胞进入血循环后与内皮细胞、血小板相互作用，释放生物活性物质，激活血小板，血小板激活时其a颗粒含有的FIB释放入血；肿瘤细胞本身可分泌血管生成因子，使肿瘤组织血供丰富，而癌栓形成可导致循环淤滞，易导致血栓形成，而继发性纤溶亢进，所产生的纤维蛋白降解产物又能反馈性刺激FIB的升高。升高的FIB在恶性肿瘤的转移机制中起到一定的作用，FIB最终形成纤维蛋白，在不同的黏附分子中起到桥梁作用，增加白细胞、血小板、肿瘤细胞的黏附作用，为癌细胞的浸润和转移提供支架，促进肿瘤的浸润和转移。本研究提示患者FIB明显升高，说明FIB的检测对鼻咽癌患者的辅助诊断、病情预后判断有一定的临床参考价值。

D-二聚体是交联纤维蛋白的稳定的最终降解产物，广泛用于体内高凝状态和纤溶亢进的特异性分子标记物，其水平增高表明体内继发性纤溶亢进增强，机体处于高凝状态[5-6]，高凝状态不仅具有较高的血栓形成风险，而且与肿瘤细胞侵袭、血管生成和转移扩散有关[7-9]。血浆D-二聚体广泛应用于弥散性血管内凝血、血栓栓塞事件和心肌梗死等疾病的诊断[10]。目前很多研究表明D-二聚体升高和肿瘤转移、复发和短的生存期相关[11-12],并表明D-Dimer水平升高和肿瘤的进展期密切相关[13-14]。目前很多肿瘤发现D-二聚体水平升高，例如肺癌、卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌等，并发现与不良预后有关[15-17]。本研究结果提示D-二聚体升高更明显，均值高于正常值；而且不同分期鼻咽癌凝血功能对比可以看出，中晚期鼻咽癌和早期的PT、APTT、FIB无明显差别，而Ⅲ期、Ⅳ期患者的D-二聚体较Ⅰ期+Ⅱ期的D-二聚体明显升高，有统计学意义，表明中晚期鼻咽癌的纤溶系统失调更明显。而鼻咽癌D-二聚体水平的明显升高，可能与鼻咽癌VTE的发生、肿瘤的侵袭、转移等相关，特别是致命VTE的发生，可能影像患者预后。D-二聚体是检测凝血障碍、提示肿瘤恶化的敏感指标，晚期鼻咽癌D-二聚体水平更高，D-二聚体有可能是鼻咽癌一种的预后标志物。后期可以进一步研究鼻咽癌患者D-二聚体升高与疾病进展和预后的相关性。Ⅲ期和Ⅳ期鼻咽癌PT和APTT差异有统计学意义(P<0.05)，FIB和D-二聚体差异无统计学意义(P>0.05)，表明晚期患者更处于高凝状态，容易形成血栓，为晚期患者抗凝治疗提供证据。

综上所述，与健康对照组相比，鼻咽癌患者更容易出现凝血功能异常，特别是D-二聚体的升高，均值高于正常水平，并且与肿瘤TNM分级有关，进展期鼻咽癌患者有更高的D-二聚体，而男女患者和不同年龄的患者凝血功能没有明显的差异。提示鼻咽癌患者是发生血栓性疾病的高危人群，密切监测凝血功能，特别是D-二聚体水平，有助于观察病情，有可能成为鼻咽癌预后判断的一项参考指标，并为鼻咽癌抗凝治疗提供依据。而鼻咽癌患者D-二聚体水平和预后关系以及D-二聚体和鼻咽癌其他预后指标的关系，仍需进一步研究。

利益相关声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献说明：陈保荣负责课题设计，资料分析，撰写论文；李莹、刘芯参与收集数据，修改论文；张还珠负责拟定写作思路，指导撰写论文并最后定稿;易炜指导撰写论文并最后定稿。