IgD型多发性骨髓瘤临床特征、新药治疗效果及预后分析

杨 雪，杨 扬，王文静，刘 澎

复旦大学附属中山医院血液科，上海 200032

多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一类浆细胞恶性增殖并产生单克隆（M）免疫球蛋白的血液肿瘤，主要临床特征包括高钙血症、肾功能不全、贫血及骨质破坏［1］。骨髓瘤细胞可分泌多种类型的M蛋白，按患病率高低分为IgG型、IgA型、轻链型、IgD型、双克隆型、IgM型和非分泌/寡分泌型［2］。其中，IgD型MM占1%～2%［3］，中位总生存期（overall survival, OS）为12～21个月［4-6］。由于IgD型MM患者血清M蛋白含量较低，临床上漏诊率高。此外，多项研究［6-9］报道，IgD型MM患者髓外侵袭性强且预后较差。因此，充分了解IgD型MM的临床特征对其诊断和治疗有重要意义［10］。

过去数十年以来，MM的治疗模式发生了巨大变化，从传统化疗/自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation, ASCT）到蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors, PIs）和免疫调节剂（immunomodulatory agents, iMiDs）等新药的广泛应用，MM患者的OS获得了显著提高［11］。新药治疗模式下，IgD型MM患者的生存预后报道相对缺乏。现通过回顾性分析本中心近年收治的IgD型MM患者的临床资料，对IgD型MM的临床特征、新药疗效及生存进行进一步探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2013年6月8日至2021年9月17日复旦大学附属中山医院血液科收治的25例IgD型MM患者，诊断均符合2016年国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group,IMWG）诊断标准［12］。临床分期依据DS (Durie-Salmon)分期和国际分期系统(International Staging System, ISS)分期标准评估。

1.2 观察指标记录患者的基线临床特征：性别、年龄、临床分期（DS分期、ISS分期）、轻链类型（λ、κ）、骨髓瘤定义事件［髓外病变（extramedullary disease, EMD）、高钙血症（Ca＞2.75 mmol/L）、肾功能不全（Scr＞177 μmol/L）、贫血（Hb＜100 g/L）、骨髓克隆性浆细胞占比≥60%、受累/非受累游离轻链（FLC）比≥100、5 mm以上骨质破坏］。EMD经影像学、组织病理学和（或）流式细胞术分析证实；骨质破坏通过X线、CT或PET-CT证实［13］。

同时，记录患者的基线实验室检查指标：血常规［白细胞计数（white blood cell count,WBC）、血红蛋白（hemoglobin, Hb）、血小板（blood platelet, PLT）］、白蛋白（albumin, ALB）、球蛋白（globulin, GLB）、β2微球蛋白（β2-microglobulin,β2-MG）、 乳 酸 脱 氢 酶（lactic dehydrogenase,LDH）、血钙（Ca）、血肌酐（serum creatinine,Scr）及根据公式估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、 血 清 游 离 轻链κ和λ浓度、受累/非受累FLC比、血清M蛋白定量、骨髓浆细胞比例。采用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测细胞遗传学异常，包括13q缺失、17p缺失、1q21扩增和IGH重排［t（4；14）、t（11；14）和t（14；16）］。根据梅奥骨髓瘤分层与风险调适治疗（mSMART）标准，存在de（l17）/p53突变、1q扩增、t（4；14）、t（14：16）时定义为高危MM。

1.3 治疗方案25例患者均使用含PIs的联合化疗方案。一线诱导化疗方案包括BD（硼替佐米＋地塞米松）、PAD（硼替佐米＋多柔比星＋地塞米松）、VCD（硼替佐米＋环磷酰胺＋地塞米松）、VTD（硼替佐米＋沙利度胺＋地塞米松）、VRDD（硼替佐米＋来那度胺＋地塞米松＋多柔比星）、VRD（硼替佐米＋来那度胺＋地塞米松）、Dara＋VRD（达雷妥尤单抗＋硼替佐米＋来那度胺＋地塞米松）和IRD（伊沙佐米＋来那度胺＋地塞米松）。25例患者中，9例诱导化疗后进行ASCT。

1.4 疗效评估按IMWG疗效标准［12］评估疗效，包括完全缓解（complete remission,CR）、严格意义的CR（sCR）、部分缓解（partial remission,PR）、非常好的PR（VGPR）、疾病稳定（stable diseasse, SD）和疾病进展（progressive disease,PD）。总反应率（overall response rate, ORR）包括PR、VGPR、CR及sCR。OS：从诊断至死亡或末次随访时间；无进展生存期（progress free sverial, PFS）：从诊断至疾病进展、复发、死亡或末次随访时间。

1.5 统计学处理采用R语言进行统计分析。基线资料以n(%)及M(P25，P75)表示；生存分析采用Kaplan-Meier方法，估计中位生存时间并描绘生存曲线；应用log-rank检验进行单因素分析，并将P＜0.15的变量纳入多因素Cox回归分析。检验水准（α）为0.05。

2 结 果

2.1 一般资料分析结果（表1）显示：25例IgD型MM患者中，男性17例（68%），21例（84%）年龄小于65岁；λ轻链型24例（96%）；DS分期为Ⅲ期21例（84%）；ISS分期Ⅰ期8例（32%），Ⅱ期5例（20%），Ⅲ期12例（48%）。患者初诊时均存在1种或多种骨髓瘤定义事件，其中11例（44%）合并EMD，20例（80%）存在1处或多处溶骨性损害，13例（52%）血清受累/非受累FLC比≥100，16例（64%）患者存在5 mm以上骨质破坏。

2.2 实验室检查结果（表2）显示：初诊时患者血红蛋白水平较低；预后相关生化指标中，中位β2-MG升高；患者FLC-λ水平、受累/非受累FLC比值、M蛋白浓度、骨髓浆细胞比例均升高。

2.3 细胞遗传学检查结果（表3）显示：25例患者中，22例患者进行骨髓FISH检测，其中17例患者存在1种及以上细胞遗传学异常，14例(63.6%)患者存在1q21扩增。存在“双打击”及“三打击”MM患者11例（50.0%）。

表3 FISH检测22例IgD型MM患者细胞遗传学特征n(%)

2.4 治疗方案与疗效分析25例患者诱导治疗均使用含PIs（24例使用硼替佐米和1例使用伊沙佐米）的化疗方案。一线诱导方案：BD 2例、PAD 3例、VCD 9例、VTD 2例、VRDD 2例、VRD 5例、1例Dara＋VRD和IRD 1例。可评价疗效的患者有20例，ORR为95%。一线最佳疗效：达CR和sCR者分别有6例（30%）和4例（20%）；PR患者5例（25%），VGPR患者4例（20%）；SD患者1例（5%）。其中，9例患者在4～6周期诱导治疗后进行ASCT，移植组与未移植组的sCR＋CR率分别为66.7%和36.4%（P＝0.370）。

2.5 生存情况

2.5.1 总体生存结果（图1）显示：25例IgD型MM患者的中位随访时间为15（8.5，2.1）个月，中位OS和PFS分别为46.7个月和25.3个月。

图1 25例IgD型MM患者的生存情况

2.5.2 移植组与未移植组生存比较结果（图2）显示：移植组与未移植组中位PFS差异有统计学意义（46.7个月vs21.6个月，P＝0.018）；中位OS差异无统计学意义，其中移植组未达到、未移植组为18.3个月（P＝0.051），移植组OS较未移植组有延长趋势。

图2 移植组与未移植组IgD型MM患者的生存情况

2.5.3 接受含1种与2种新药方案治疗患者的生存比较25例患者中有9例患者采用含硼替佐米1种新药联合环磷酰胺的VCD方案；5例患者采用含硼替佐米和来那度胺2种新药的VRD方案。结果（图3）显示：接受VRD治疗者的OS及PFS均更长，但与接受VCD治疗者差异无统计学意义（中位OS均未达到，P＝0.29；中位PFS：VCD组为25.3个月、VRD组未达到，P＝0.17）。

图3 接受VRD或VCD治疗的IgD型MM患者的生存情况

2.6 预后相关影响因素将基线临床特征、实验室检查指标、细胞遗传学指标对OS及PFS的影响进行log-rank检验，结果显示：LDH升高（P＝0.011）和Scr升高（P＝0.029）是影响OS的不良因素；LDH升高（P＝0.025）和Scr升高（P＝0.037）亦是影响PFS的不良因素。将单因素分析中P＜0.15的指标纳入Cox回归模型进行多因素分析，未得出影响预后的独立因素。

3 讨 论

IgD型MM是MM中的一种罕见类型。多项研究［7,9,14-15］证实，IgD型MM患者发病年龄较轻、多见于男性、以λ轻链为主，较其他类型的MM预后更差。本研究25例患者中，IgD型MM更多见于小于65岁男性患者，轻链类型以λ型为主；DS分期及ISS分期均以Ⅲ期多见；常见贫血、EMD及骨质破坏；初诊时肿瘤负荷及骨髓浆细胞比例偏高；细胞遗传学异常多见1q21扩增和IgH重排，约半数患者合并2种或3种高危细胞遗传学异常。

1994年一项来自梅奥诊所的研究［9］结果显示，在新药和ASCT应用之前，IgD型MM患者的中位OS仅21个月。2021年一项大型多中心研究［14］报道了365例IgD型MM患者的临床特征及生存期，发现IgD型MM患者更常合并1q21扩增和t（11；14），分别为75.8%、29.2%，本研究与此结果类似。此外，该研究发现含iMiD的化疗方案和ASCT较传统化疗方案可带来更长的OS。来自欧洲的一项研究［16］同样显示，ASCT可改善IgD型MM患者的预后，使中位OS达43.5个月。一项纳入130例IgD型MM的回顾性研究［17］中，22例采用传统化疗方案、108例采用以PIs为基础的联合化疗方案，2组患者的ORR分别为63.6%和86.1%（P＝0.012），提示新药的应用能提高IgD型MM患者的ORR。希腊骨髓瘤工作组报道，新药方案治疗使31例IgD型MM的中位OS达51.5个月［4］。本中心25例IgD型MM患者的化疗方案均包含PIs，ORR达95%，且含2种新药的VRD方案较仅包含1种新药的VCD方案可能带来更长的OS和PFS；移植组较未移植组PFS更长。

多项研究［14-15,17-18］报道，LDH升高是IgD型MM患者的预后不良因素。本研究单因素分析发现LDH升高是患者的预后不良因素，但未得到多因素分析证实，可能与病例数较少有关。2项病例数较多的研究［14-15］还发现，EMD、β2-MG、ISS-Ⅲ期、13q缺失、1q21扩增及IgH重排等细胞遗传学异常是IgD型MM患者的预后不良因素。IgD亚型本身是否为预后不良因素尚存争议［15,19］。

综上所述，作为一种少见类型的MM，IgD型MM多见于男性，发病年龄以65岁以下居多，轻链类型以λ型为主，诊断时分期较晚，多合并细胞遗传学异常。以PIs为基础的联合化疗和ASCT有助于提高IgD型MM患者的疗效并改善其生存。由于单中心队列病例数有限，本研究结论有待大型队列研究进一步证实。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。