托法替尼治疗溃疡性结肠炎的研究进展

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种慢性非特异性肠道炎性疾病，病变主要累及直肠、结肠的黏膜层和黏膜下层，呈连续弥漫性分布，病程表现为复发—缓解趋势。UC可在任何年龄发病，我国高发年龄为20～49岁，性别差异不明显。该病的主要特征是病情加重期间的直肠出血和腹泻、腹痛及反复交替等。约1/3的UC患者可出现一系列的肠外表现，如关节炎、原发性硬化性胆管炎、坏疽性脓皮病和静脉血栓栓塞等。在近几年的研究中，黏膜愈合已经成为UC的主要治疗目标，可以通过黏膜愈合来评估疾病的长期缓解、降低住院率和手术率以及预防重大疾病和癌症的发生风险

。

UC的发病机制并不明确，由环境、遗传、感染和免疫多种因素所致。UC的发生是由于先天性及后天性免疫反应障碍激活了炎症途径

。UC中释放的细胞因子与UC的发展及其并发症也密切相关

。几乎所有细胞因子均使用JAK信号传导和转录激活因子(signal transducer and activators of transcription，STAT)通路作为共同的信号通路，JAK抑制剂的使用便可以同时阻断多种细胞因子的活性

。众多学者认为，UC的发生是由于多种炎症细胞因子过度表达，导致JAK/STAT途径被不同程度地激活，进而导致肠黏膜中抗炎因子的水平下降，促炎因子的水平升高，引起免疫失衡

。目前，UC的治疗主要在于控制疾病活动和维持缓解。随着人们对UC认识的加深，各种治疗手段也变得丰富，传统的治疗药物包括5-氨基水杨酸制剂(5-aminosalicylic acid，5-ASA)和糖皮质激素(简称激素)，免疫抑制剂如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素A等，但临床上仍有一部分患者因疗效不佳或不良反应太大而停药。目前新型小分子药物Janus激酶抑制药物通过阻断JAK/STAT通路会抑制多种促炎细胞因子，影响UC的发生和发展，托法替尼即为一种新型口服Janus抑制剂

，主要用来治疗抗TNF失败或中重度UC

，是目前研究中治疗类风湿性关节炎和炎症性肠病的新方法

。

1 托法替尼治疗UC的作用机制

JAK激酶或JAK蛋白家族在哺乳动物中包括JAK1、JAK2、JAK3和酪酸激酶2(tyrosine kinase 2, TYK2)，其中JAK3主要在造血系统的细胞表达，以骨髓细胞和淋巴样细胞多见，而JAK1、JAK2和TYK2在细胞中普遍表达

。超过50种细胞因子和生长因子的生物学效应均赖于JAK/STAT介导的信号

。JAK激酶与细胞因子受体的细胞内部分相互作用，在多种细胞因子的信号传导通路中发挥至关重要的作用，包括促炎性细胞因子，如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、IL-17、IL-21、IL-23等与炎症性肠病的发病机制相关，JAK蛋白可与不同的细胞因子受体结合，但它们启动转录反应时要通过共同的细胞内信号通路完成

。在一般生理情况下，细胞因子与其特定的细胞表面受体结合，可引发受体分子二聚化，进而导致与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化，随后活化后的JAK激酶磷酸化

。细胞因子受体包内结构域上的特定残基，包括酪酸残基(Y)，这些残基充当STAT蛋白家族成员的停泊位点，随之STAT蛋白与残基结合，STAT被磷酸化。磷酸化的STAT从细胞因子受体链上解离，两两之间形成二聚体。活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，并调节细胞因子和/或生长因子反应性基因的转录，导致基本免疫过程的调节，JAK和STAT的不同组合可以高度特异性地被激活

。在人体中包括T细胞的存活、增殖和分化，抗病毒和B细胞功能，以及与维持肠上皮屏障、造血、生长和代谢有关的功能均与JAK/STAT通路有关

。

上述结果表明，滤膜对富马酸喹硫平的吸附作用基本无影响，对照品溶液过滤前后的回收率在99.0%～100.0%，过滤样品溶液与离心样品溶液的回收率在99.6%～100.7%，样品溶液和对照品溶液在过滤时均无需弃去初滤液。

大多数通过JAK/STAT信号传导通路的因子均是促炎性的，仍有一小部分具有双重作用和保护作用，如IL-2、IL-10和IL-22，它们能够增强肠黏膜的屏障，具有抗炎作用，同时可以促进CD4 T细胞亚群，能够抑制其他细胞的免疫应答，以维持机体免疫平衡和预防自身免疫。这些因子通过JAK/STAT信号通路发出信号，在肠道相关淋巴组织、树突状细胞和抗原提呈细胞中引发细胞信号传导细胞因子-受体相互作用。这些相互作用导致多种效应T细胞在肠黏膜固有层的增殖和活化。反过来，效应T细胞通过细胞因子-受体-JAK/STAT信号传导相互作用来调节其他免疫细胞，从而通过JAK/STAT信号传导调节肠上皮屏障和纤维化

。

以上3项试验或回顾性研究均来自不同的地区、国家，均证明目前托法替尼治疗中重度UC疗效显著，可以作为治疗中重度UC的优质选择。托法替尼的使用可以极大地改善患者症状，减轻疾病痛苦，改善黏膜愈合，提高患者生存质量。

2 托法替尼的药物代谢动力学

2012年4月至2016年5月，美国辉瑞公司Sandborn博士等对托法替尼治疗UC进行了三期多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验

。他们将临床缓解率作为主要观察指标，黏膜愈合程度作为次要观察指标，在一期试验中，614例患者中122例患者接受安慰剂，476例患者接受10 mg bid剂量的托法替尼，16例患者接受15 mg bid剂量的托法替尼。10 mg托法替尼组和安慰剂组患者的8周缓解率分别是18.5%和8.2%。10 mg托法替尼组的黏膜愈合率明显高于安慰剂组。10 mg托法替尼组对于部分Mayo评分相对于基线的改善明显大于安慰剂组。在二期试验中，547例患者中112例患者接受安慰剂，429例患者接受10 mg bid剂量的托法替尼，6例患者接受15 mg bid剂量的托法替尼。数据得出10 mg托法替尼组和安慰剂组患者8周缓解率分别是16.6%和3.6%。而在两期试验中，经过托法替尼8周治疗，C反应蛋白在第4周开始下降。结果表明，在接受托法替尼10 mg bid治疗8周后的临床缓解率、黏膜愈合率和临床反应率明显高于安慰剂组，给患者的生活质量带来了很大改善。而在第三期维持试验中，对598例患者进行双盲、安慰剂分组，评估他们52周的临床缓解率及黏膜愈合率，我们可以看到无论是托法替尼治疗组任一剂量，其主要临床缓解率及黏膜愈合率均高于安慰剂组。

3 托法替尼在UC中的应用

在Sandborn等进行的一项多中心、双盲、安慰剂分组的试验中，研究组共纳入189例患者，其中安慰剂组46例，试验组31例、33例、32例和47例患者分别接受0.5 mg、3 mg、10 mg和15 mg托法替尼药物治疗。主要观察指标是临床反应率，次要观察指标是临床缓解率，在第8周时，接受安慰剂及不同剂量托法替尼的临床反应率分别是42%、32%、48%、61%、78%，临床缓解率分别是10%、13%、33%、48%、44%

，由此证明，在该项研究中，对于中重度UC的患者，托法替尼可以改善其临床反应率及临床缓解率，这对于抗TNF等药物失败的患者来说，无疑是一种优质的选择。而且10 mg bid的托法替尼对于主要观察指标及次要观察指标的改善更加显而易见。

托法替尼是一种小分子JAK激酶抑制剂，2012年美国食品及药物管理局和2017年欧洲药品管理局批准用于治疗对甲氨蝶呤不耐受的中重度类风湿性关节炎，2018年开始用于抗TNF治疗失败或常规药物无效的中重度UC

。托法替尼是目前治疗UC的第一种口服制剂，是一种小分子的口服JAK激酶抑制剂，该药物口服以后0.5～1 h可以达到最大浓度，半衰期为3 h，因而较其他药物的优势是发生不良反应时可以快速停药

，其口服生物利用度可达73%，在与高脂类食物合用时，不影响其生物利用度，但其最大药物浓度降低32%。该药物在治疗剂量的范围内，提高剂量与全身暴露量成正比，所以大多数采用2次/d的用药方法，可在24～48 h达到药物浓度。目前采用托法替尼初始计量10 mg bid 口服，初始疗程为8周可以达到很好的治疗效果。静脉使用托法替尼后，约70%主要经过肝脏代谢，剩余的30%经过肾脏代谢。参与其代谢的酶为CYP3A4(细胞色素P450中一种主要的酶，主要存在于肝脏和小肠，可以氧化多种小分子物质和药物，以便于其排出体外，这种酶可以使多种药物失活，也可以使一些药物的活性增加)和2C19(细胞色素P450第二亚家族中的重要成员，是人体重要的药物代谢酶，在肝脏中呈高表达)，并以CYP3A4为主。对肾功能不同的患者(性别、年龄、体质量、种族差异)分析表明，患者的体质量并不影响托法替尼的全身暴露量。但中度至重度肾功能损伤及中度肝功能损伤的患者，建议使用托法替尼5 mg/d

。综上所述，托法替尼的免疫原性较低，半衰期较短，可以抑制多种炎症途径

，优势在于发生不良反应后可以快速停药，这给临床中患者的依从性和生活带来了比较好的影响。

上周（8月27日-8月31日）尿素需求有所减少，经销商采购趋于谨慎，市场价格高位企稳。9月3日中国尿素批发价格指数（CNPI）为 1976.90点，环比下跌0.32点，跌幅为0.02%；同比上涨315.61点，涨幅为19.00%；比基期上涨113.65点，涨幅为6.10%。9月3日中国尿素零售价格指数（CNRI）为 2065.20点，环比下跌0.49点，跌幅为0.02%；同比上涨287.53点，涨幅为16.17%；比基期上涨160.24点，涨幅为8.41%。

在针对与托法替尼治疗UC的效果评价中，大多数采用临床缓解率及临床反应率来评价，对于排便次数、便血、内镜发现、医师总体评价进行Mayo评分，Mayo量表的分数为0～12分，四个子分数中的每一个分数为0～3分，分数越高表示疾病越严重

。

来自ENEIDA注册中心[西班牙Crohn′s和溃疡性结肠炎工作组(GETECU)于2007年启动的大型前瞻性维护西班牙数据库]一项观察性、前瞻性和多中心研究，共纳入113例患者，94例患者使用托法替尼10 mg bid治疗，其中2例因原发性无反应不得不在第4周之前中断治疗，研究中共有101例患者使用托法替尼到第8周(包括使用托法替尼10 mg bid及未知剂量的托法替尼)；托法替尼剂量10 mg bid组患者中的86例和剩余27例患者改为维持剂量5 mg bid。在第16周时，共有77例患者接受托法替尼治疗。在短期内，在4周、8周、16周的临床缓解率分别为16%、31%、32%。关于临床反应率(包括缓解和未缓解的患者)，第4周、第8周、第16周分别是40%、60%、57%

。

JAK抑制剂与JAK激酶相应结构域催化裂隙中的ATP结合位点结合，阻止其活化，从而阻止STAT磷酸化，阻止了STAT移位至细胞核中及其一系列激活基因转录事件，从而导致免疫反应下调。所以说，JAK抑制剂通过抑制JAK激酶与细胞因子结合的过程，从而阻断了后续一系列的STAT活化及磷酸化，阻碍了炎症因子的表达

。托法替尼就是JAK抑制剂中的一种，尽管上述说明JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成

。但有体内研究表明，托法替尼在更大程度上针对破坏了依赖JAK3和JAK1的细胞因子，这种高选择性是对于JAK2的细胞因子的5～100倍，例如IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-7、IL-15、IL-21干扰素均是依赖JAK1和JAK3

。研究表明，炎症性肠病的活动性与IL-6有关，IL-6激活STAT3的JAK1、JAK2和TYK2发出信号，从而激活了Th-17细胞分泌IL-17，以及许多促炎因子(INFγ、TNF、IL-1β)产生，固有层中巨细胞和嗜中性粒细胞的激活，其他的与炎症性肠病有关的细胞因子均是通过一系列的激活引发炎症反应，而托法替尼通过抑制这些炎症细胞因子共同需要的JAK/STAT途径，抑制了炎症发生

。

于洪：主要释放三个方面的信号：其一，支持民营企业发展，这一点不会动摇。其二，肯定了民营企业在改革开放40年来作出的重要贡献。其三，希望民营企业、中小企业聚焦主业，加强自主创新，练好内功，努力实现新的发展，为祖国强大和人民幸福作出更大贡献。

4 托法替尼药物安全性

在据JAK抑制剂治疗UC的多项临床试验中，其安全性相对较高，但其也存在较多不良反应。感染包括轻型感染和严重感染，轻型感染如鼻咽炎、上呼吸道感染是临床试验中众多JAK抑制剂使用过程中发生率最高的，尿路感染也很常见，此外包括阑尾炎、带状疱疹感染、机会感染等，这些均不需要停药，而带状疱疹所致感染可通过重组带状疱疹疫苗降低风险。严重感染例如BK病毒引起的肾病、CMV视网膜炎、蜂窝组织炎、肺孢子菌病等，这些严重感染均相对少见。临床上常见的还有头痛、关节痛等不良反应，这些均可以继续服药。此外还有恶性肿瘤、非黑色素瘤皮肤癌(non melanoma skin cancer，NMSC)、静脉血栓、主要的不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)和胃肠道穿孔，这些严重不良反应事件相对较低

。

10月2日早上，郭启明起床后，昏昏沉沉地走到楼下，到附近闲逛。早上7点半左右，银行的运钞车来了，储蓄所的工作人员出来，将一个密码箱接下车后提回营业室。郭启明想，那个密码箱里少说也有几十万。他还注意到，从储蓄所出来接款的，都是一两名女职员。押钞员将密码箱交给她们后，马上就会离去。

综上所述，托法替尼通过阻断JAK/STAT途径，抑制多种炎症因子，来阻止UC的发生和发展。如前文所述，托法替尼治疗UC的效果显而易见，但治疗过程中仍有一些患者因不良反应而停药，总体而言，致命性的感染概率较小，许多不良反应均非致命的，使用托法替尼治疗的利大于弊。托法替尼在美国胃肠病学院可作为中重度UC的一线治疗及抗TNF失败的二线治疗。目前国外开展的众多临床数据研究已经证明该药物在治疗UC中的优势，但我国并未开展此项研究，所以仍需要大量的临床数据支持。

[1]Antonelli E, Villanacci V, Bassotti G. Novel oral-targeted therapies for mucosal healing in ulcerative colitis [J]. World J Gastroenterol, 2018, 24(47): 5322-5330. DOI: 10.3748/wjg.v24.i47.5322.

[2]Fernández-Clotet A, Castro-Poceiro J, Panés J. Tofacitinib for the treatment of ulcerative colitis [J]. Expert Rev Clin Immunol, 2018, 14(11): 881-892. DOI: 10.1080/1744666X.2018.1532291.

[3]Pippis EJ, Yacyshyn BR. Clinical and mechanistic characteristics of current JAK inhibitors in IBD [J]. Inflamm Bowel Dis, 2021, 27(10): 1674-1683. DOI: 10.1093/ibd/izaa318.

[4]Schreiner P, Neurath MF, Ng SC, et al. Mechanism-based treatment strategies for IBD: cytokines, cell adhesion molecules, JAK inhibitors, gut flora, and more [J]. Inflamm Intest Dis, 2019, 4(3): 79-96. DOI: 10.1159/000500721.

[5]Coskun M, Salem M, Pedersen J, et al. Involvement of JAK/STAT signaling in the pathogenesis of inflammatory bowel disease [J]. Pharmacol Res, 2013, 76: 1-8. DOI: 10.1016/j.phrs.2013.06.007.

[6]Salas A, Hernandez-Rocha C, Duijvestein M, et al. JAK-STAT pathway targeting for the treatment of inflammatory bowel disease [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020, 17(6): 323-337. DOI: 10.1038/s41575-020-0273-0.

[7]Mukherjee A, Hazra A, Smith MK, et al. Exposure-response characterization of tofacitinib efficacy in moderate to severe ulcerative colitis: Results from a dose-ranging phase 2 trial [J]. Br J Clin Pharmacol, 2018, 84(6): 1136-1145. DOI: 10.1111/bcp.13523.

[8]Jamilloux Y, El Jammal T, Vuitton L, et al. JAK inhibitors for the treatment of autoimmune and inflammatory diseases [J]. Autoimmun Rev, 2019, 18(11): 102390. DOI: 10.1016/j.autrev.2019.102390.

[9]Varyani F, Argyriou K, Phillips F, et al. Profile of tofacitinib in the treatment of ulcerative colitis: an evidence-based review of recent data [J]. Drug Des Devel Ther, 2019, 13: 4091-4105. DOI: 10.2147/DDDT.S182891.

[10]Cordes F, Foell D, Ding JN, et al. Differential regulation of JAK/STAT-signaling in patients with ulcerative colitis and Crohn′s disease [J]. World J Gastroenterol, 2020, 26(28): 4055-4075. DOI: 10.3748/wjg.v26.i28.4055.

[11]Danese S, Grisham M, Hodge J, et al. JAK inhibition using tofacitinib for inflammatory bowel disease treatment: a hub for multiple inflammatory cytokines [J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2016, 310(3): G155-G162. DOI: 10.1152/ajpgi.00311.2015.

[12]Xin P, Xu X, Deng C, et al. The role of JAK/STAT signaling pathway and its inhibitors in diseases [J]. Int Immunopharmacol, 2020, 80: 106210. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106210.

[13]Lin CM, Cooles FA, Isaacs JD. Basic mechanisms of JAK inhibition [J]. Mediterr J Rheumatol, 2020, 31(Suppl 1): 100-104. DOI: 10.31138/mjr.31.1.100.

[14]El Jammal T, Gerfaud-Valentin M, Sève P, et al. JAK inhibitors: perspectives in internal medicine [J]. Rev Med Interne, 2019, 40(12): 816-825. DOI: 10.1016/j.revmed.2019.07.016.

[15]Varyani F, Argyriou K, Phillips F, et al. Profile of Tofacitinib in the treatment of ulcerative colitis: an evidence-based review of recent data [J]. Drug Des Devel Ther, 2019, 13: 4091-4105. DOI: 10.2147/DDDT.S182891.

[16]Salas A, Hernandez-Rocha C, Duijvestein M, et al. JAK-STAT pathway targeting for the treatment of inflammatory bowel disease [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020, 17(6): 323-337. DOI: 10.1038/s41575-020-0273-0.

[17]Tran V, Shammas RM, Sauk JS, et al. Evaluating tofacitinib citrate in the treatment of moderate-to-severe active ulcerative colitis: design, development and positioning of therapy [J]. Clin Exp Gastroenterol, 2019, 12: 179-191. DOI: 10.2147/CEG.S150908.

[18]Sayoc-Becerra A, Krishnan M, Fan S, et al. The JAK-inhibitor tofacitinib rescues human intestinal epithelial cells and colonoids from cytokine-induced barrier dysfunction [J]. Inflamm Bowel Dis, 2020, 26(3): 407-422. DOI: 10.1093/ibd/izz266.

[19]Archer TP, Moran GW, Ghosh S. Tofacitinib in ulcerative colitis [J]. Immunotherapy, 2016, 8(5): 495-502. DOI: 10.2217/imt-2015-0031.

[20]López-Sanromán A, Esplugues JV, Domènech E. Pharmacology and safety of tofacitinib in ulcerative colitis [J]. Gastroenterol Hepatol, 2021, 44(1): 39-48. DOI: 10.1016/j.gastrohep.2020.04.012.

[21]Lefevre PLC, Vande Casteele N. Clinical pharmacology of Janus kinase inhibitors in inflammatory bowel disease [J]. J Crohns Colitis, 2020, 14(Supplement_2): S725-S736. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjaa014.

[22]Palasik BN, Wang H. Tofacitinib, the first oral janus kinase inhibitor approved for adult ulcerative colitis [J]. J Pharm Pract, 2021, 34(6): 913-921. DOI: 10.1177/0897190020953019.

[23] D'Amico F, Parigi TL, Fiorino G, et al. Tofacitinib in the treatment of ulcerative colitis: efficacy and safety from clinical trials to real-world experience [J]. Therap Adv Gastroenterol, 2019, 12: 1756284819848631. DOI: 10.1177/1756284819848631.

[24]Weisshof R, Golan MA, Yvellez OV, et al. The use of tofacitinib in the treatment of inflammatory bowel disease [J]. Immunotherapy, 2018, 10(10): 837-849. DOI: 10.2217/imt-2018-0015.

[25]Varyani F, Argyriou K, Phillips F, et al. Profile of tofacitinib in the treatment of ulcerative colitis: an evidence-based review of recent data [J]. Drug Des Devel Ther, 2019, 13: 4091-4105. DOI: 10.2147/DDDT.S182891.

[26]Troncone E, Marafini I, Del Vecchio Blanco G, et al. Novel therapeutic options for people with ulcerative colitis: an update on recent developments with Janus Kinase (JAK) inhibitors [J]. Clin Exp Gastroenterol, 2020, 13: 131-139. DOI: 10.2147/CEG.S208020.

[27]Sandborn WJ, Su C, Sands BE, et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis [J]. N Engl J Med, 2017, 376(18): 1723-1736. DOI: 10.1056 / NEJMoa1606910.

[28]Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J, et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis [J]. N Engl J Med, 2012, 367(7): 616-624. DOI: 10.1056/NEJMoa1112168.

[29]Chaparro M, Garre A, Mesonero F, et al. Tofacitinib in ulcerative colitis: real-world evidence from the ENEIDA registry [J]. J Crohns Colitis, 2021, 15(1): 35-42. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjaa145.

[30]Burmester GR, Curtis JR, Yun H, et al. An integrated analysis of the safety of tofacitinib in psoriatic arthritis across phase Ⅲ and long-term extension studies with comparison to real-world observational data [J]. Drug Saf, 2020, 43(4): 379-392. DOI: 10.1007/s40264-020-00904-9.

[31]Sands BE, Armuzzi A, Marshall JK, et al. Efficacy and safety of tofacitinib dose de-escalation and dose escalation for patients with ulcerative colitis: results from OCTAVE Open [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2020, 51(2): 271-280. DOI: 10.1111/apt.15555.

[32]Pérez-Jeldres T, Tyler CJ, Boyer JD, et al. Targeting cytokine signaling and lymphocyte traffic via small molecules in inflammatory bowel disease: JAK inhibitors and S1PR agonists [J]. Front Pharmacol, 2019, 10: 212. DOI: 10.3389/fphar.2019.00212.