前列腺癌根治术后切缘阳性的危险因素

穆靖军,马增妮 ,曹晓明,李晶晶

(山西医科大学：1.第一临床医学院；2.第一医院泌尿外科，山西太原 030001)

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是泌尿系常见恶性肿瘤，位居男性恶性肿瘤第2位，仅次于肺癌[1]。与欧美国家相比，我国前列腺癌发病率虽较低，但随着人口老龄化、生活水平及医疗卫生条件的改善呈不断上升趋势[2]。针对局限性及局部进展期的前列腺癌，根治性前列腺切除术(radical prostatetomy，RP)是最有效的方法之一。但因多种因素影响，部分患者术后病理标本出现切缘阳性(positive surgical margins,PSMs)这一不良的病理结果。PSMs与术后生化复发及不良的生存结局密切相关[3]。所以切缘阳性是泌尿外科医生及患者密切关注的焦点之一。了解术后切缘阳性的相关危险因素有着重要的意义。基于此，本研究分析影响前列腺癌根治术后切缘阳性的危险因素，并且探讨切缘阳性组中发生前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)进展的高危因素。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入标准：①术前前列腺穿刺及术后病理均证实为前列腺癌；②术前未行新辅助治疗；③临床病历资料完备。排除标准：①术后病理为非腺泡腺癌；②术前行新辅助治疗或有前列腺电切手术史；③病历资料缺失者；④随访资料不全者。本研究共纳入187例患者。年龄(68.57±6.95)岁，穿刺前总前列腺特异性抗原(total prostate specific antigen，tPSA)的中位数(median,M)(四分位间距)(interquartile range,IQR)14.68(8.16～26.45) ng/mL，前列腺体积[M(IQR)]41.37(28.55～60.63) mL。均行超声引导下经会阴穿刺活检，前列腺穿刺针数3～18针，前列腺穿刺阳性针数(biopsy positive cores，BPC)百分比[M(IQR)]40.00%(21.07%～62.94%)。穿刺至手术时间[M(IQR)]18(12～35)d。前列腺核磁评分，其中<3分11例，3分35例，>3分141例。穿刺活检及术后病理Gleason评分6～10分。手术方式：开放1例，腹腔镜65例，机器人辅助腹腔镜121例。预后风险分组中，低危15例(8.02%)，中危37例(19.79%)，高危135例(72.19%)。切缘阳性组中有27例(33.75%)发生了PSA进展。

1.2 研究方法研究回顾性分析2018年8月-2021年8月本院行前列腺癌根治术的187例患者临床资料，按照切缘情况，将其分为2组，即切缘阳性组、切缘阴性组。切缘阳性组中按有无PSA进展，分为PSA进展组和非PSA进展组。

1.3 主要观察指标的定义前列腺体积是基于核磁测定；前列腺核磁由影像科医生根据前列腺成像报告和数据系统(prostate imaging-reporting and date system，PI-RADS) v2.1版本评分；术后病理分期依据第7版AJCC肿瘤分期标准；病理评分采用2014年国际泌尿病理协会专家共识会议标准。切缘阳性定义为前列腺切除标本墨染表面可见肿瘤细胞。PSA进展定义为RP术后随访期间血清可检测PSA≥0.1 ng/mL。生化复发定义为RP术后连续两次随访PSA>0.2 ng/mL并有上升趋势。

2 结 果

本研究187例患者手术均顺利完成，无中转开放者。切缘阳性组80例，占42.8%，切缘阴性组107例，占57.2%。其中尖端阳性者，即无论其他部位，尖部切缘表面可见癌细胞者57例；而基底切缘阳性者，即无论其他部位，基底部切缘可见癌细胞者35例；其他部位切缘阳性者，即除外尖部及基底，前列腺其他部位切缘可见癌细胞者有46例。对80例切缘阳性患者随访时间[M(IQR)]为18(2～36)个月，其中PSA进展组中有19例接受了辅助治疗(包括内分泌、放化疗等)，有2例出现了生化复发。

2.1 不同切缘的一般资料比较将所有危险因素分组后做单因素分析，结果显示年龄、前列腺体积、穿刺Gleason评分、手术方式均无统计学意义(P>0.05)，而穿刺前tPSA、PI-RADS评分、BPC率、穿刺至手术时间、术后Gleason评分、术后病理分期、预后风险分组有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 切缘阳性危险因素的单因素分析 [例(%)]

续表1

表2 切缘阳性的多因素logistic回归分析

表3 切缘阳性中PSA进展组与非PSA进展组一般资料 [例(%)]

2.2 切缘阳性的多因素分析将单因素分析中有统计学意义的相关危险因素纳入多因素logistic回归分析，结果显示穿刺前tPSA、PI-RADS评分、BPC率、术后病理分期、预后风险分组为前列腺癌术后切缘阳性的独立预测因素(表2)。

2.3 切缘阳性组中发生PSA进展的因素分析切缘阳性组中穿刺Gleason评分，术后Gleason评分及病理分期与PSA进展有统计学意义(P<0.05，表3)，多因素Cox回归显示，穿刺前tPSA、切缘阳性数目、术后Gleason评分及术后病理分期为切缘阳性组发生PSA进展的独立危险因素(P<0.05，表4)。

表4 前列腺癌根治术后切缘阳性患者PSA进展的单因素和多因素Cox回归分析

3 讨 论

目前，RP是临床局限及局部进展期前列腺癌患者的金标准外科治疗方法[4]。其最终目的是达到控制肿瘤和最大程度的保留功能[5-6]。然而部分患者术后出现PSMs这一不良的病理特征。PSMs是患者术后的生化复发和不良预后的重要预测因素[3, 7]。在一项大型的回顾性研究中，表明PSMs仅与生化复发风险增加相关(HR1.98，P<0.001)，而与去势抵抗性前列腺癌、转移或前列腺特异性死亡率风险增加无关(HR≤1.29，P>0.18)[8]。尽管没有达成共识，但术后PSMs往往需要内分泌、放化疗等进一步治疗[9]。有研究显示，PSMs与肿瘤自身特性、术前PSA水平较高、体重指数较高、病理T分期较高、Gleason评分较高、肿瘤体积较大和前列腺体积较小显著相关[10-11]。CASTLE等[12]的研究也表明BMI与PSMs的发生率显著相关。

CHANG等[13]及ONGUN等[14]的研究表明较小的前列腺的体积与PSMs的发生率显著相关。本研究中前列腺的体积是基于前列腺核磁测量，较超声有更高的精准度。前列腺体积在两组患者的单因素分析中并没有统计学意义(P>0.05)，可能与较小的前列腺体积在狭窄的骨盆中降低了术者的操作难度有关，从而使PSMs的风险降低。

本研究多因素分析结果表明，依据PI-RADS v2.1版本对PCa的评分是RP术后的独立危险因素(P<0.05)。与一些文献报道结果[15-16]一致。提示PI-RADS评分越高的PCa往往分期越高，侵袭能力更强，PSMs的风险也越高。

回顾既往文献发现PSMs的发生率各有差别，在一项基于SEER数据库的研究中，作者统计了10年PSMs的发生率为11%～38%，并有不断下降的趋势[17]，可能与技术的进步及术者的经验有关。而在另一项大规模的回顾性研究中显示PSMs的发生率为40%[8]。本研究中PSMs的发生率为42.8%，略高于欧美人群，可能与纳入的高危人群比例(72%)较高有关。EASTHAM等[18]的研究同样印证了不同术者，经验与PSMs的发生率具有统计学意义。

本研究中前列腺尖部出现PSMs(30%)的风险高于基底及其他部位，与既往研究结果[15]一致。这可能与尖部独特的解剖相关，前列腺尖部缺乏纤维包膜，肿瘤更容易突破，同时术者在完整切除肿瘤的前提下，为了尽可能保留足够的尿道长度来避免尿失禁也可能是造成尖部PSMs发生率较高的一大原因。

本研究中较高的穿刺前tPSA、术后病理T分期与预后风险分组均为PSMs的独立危险因素。与之前的多数研究结果类似[7-8]。可能原因是高级别、分期的PCa恶性程度、侵袭能力更强，同时往往预后不良。BPC率同样为PSMs发生的独立危险因素(P<0.001)。我院采用系统+靶向联合穿刺，不同患者的穿刺针数不等，使用BPC率作为变量纳入本研究更有意义。BPC率在某种程度上间接代表了肿瘤占前列腺的比例。 TULIAO等[19]的研究认为穿刺阳性>3针在体积<31 g的PCa患者的PSMs风险升高(OR=2.52，P=O.043)。

本研究中手术方式在PSMs的发生率上并没有统计学意义(P>0.05),与郑涛等[20]的研究结果类似。但本研究由于手术资料的缺失，未能将具体的筋膜入路、尖部的处理方法等相关信息纳入。

本研究对切缘阳性组的术后随访数据进行了分析，发现PSMs的数量是其发生PSA进展的独立危险因素。KELLER等[21]的研究显示，PSMs病灶是生化复发的独立预测因子，单灶PSMs和多灶PSMs的生化复发风险分别增加1.9倍和3.4倍。然而在EVREN等[22]的研究表明PSMs的长度和位置以及在PSMs区域检测到的Gleason评分不能预测生化复发。

综上所述，穿刺前tPSA、PI-RADS评分、BPC率、术后病理分期、预后风险分组是术后切缘阳性的独立危险因素，而穿刺前tPSA、切缘阳性数目、术后Gleason评分及术后病理分期为切缘阳性组中发生PSA进展的独立危险因素。可见穿刺前高tPSA、术后病理高分期既是切缘阳性又是导致其疾病进展密切相关的危险因素，对于这类切缘阳性且PSA进展的高危人群，尽早开始辅助治疗及密切监测至关重要。

该研究可为泌尿外科医生在充分评估病情及制定治疗方案时提供可靠的依据。但同时本研究作为单中心回顾性研究，病例数较少、随访时间较短、证据等级低于随机对照研究，也需后续继续随访来明确这些危险因素对患者预后的影响。